Contenuto
Ti trovi in: HOME »Programmi, progetti e risultati »I progetti »PRIN - Programmi di ricerca di Rilevante Interesse Nazionale»Programma di ricercaINIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE
PROGRAMMA DI RICERCA 2005
italiano - english
Unità di Ricerca
- Università degli Studi di FIRENZE
FARMACOLOGIA PRECLINICA E CLINICA "M. AIAZZI MANCINI"
FIRENZE(FI) - Università degli Studi INSUBRIA Varese-Como
BIOLOGIA STRUTTURALE E FUNZIONALE
VARESE(VA) - Università degli Studi di ROMA "Tor Vergata"
NEUROSCIENZE
ROMA(RM) - Università degli Studi di TRIESTE
SCIENZE BIOMEDICHE
TRIESTE(TS) - Università di PISA
ONCOLOGIA,DEI TRAPIANTI E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA
PISA(PI)
Programmi di ricerca simili:
- 1 - RUOLO DELLA FARMACOGENETICA NELLA DEFINIZIONE DELL'ATTIVITA' E TOLLERABILITA' DELLA CHEMIOTERAPIA ANTINEOPLASTICA
- 2 - Ruolo fisiopatologico di poli(ADPR)polimerasi (PARP) e sue implicazioni terapeutiche.
- 3 - Studio delle alterazioni biomolecolari e dei profili di espressione genica nel carcinoma colorettale e pancreatico: identificazione di possibili elementi prognostici e bersagli terapeutici nel sistema degli eicosanoidi e dei cannabinoidi.
- 4 - Progettazione, sintesi e valutazione biologica di inibitori enzimatici e di induttori dell'apoptosi utili come agenti antitumorali
- 5 - La Poli(ADPR)polimerasi:implicazioni fisiopatologiche per approcci terapeutici innovativi.
- 6 - Medulloblastoma: studio delle vie molecolari di sviluppo e progressione tumorale allo scopo di identificare approcci terapeutici innovativi
- 7 - Recettori per i fattori di crescita e loro vie di trasduzione come bersagli per terapie di associazione mirate in oncologia
- 8 - Vie di trasduzione e modifiche traduzionali e post-traduzionali nella protezione dall'apoptosi: disegno di nuove strategie terapeutiche antitumorali.
- 9 - Sviluppo e progressione del carcinoma epatocellulare: meccanismi molecolari ed implicazioni terapeutiche
- 10 - Studio delle basi molecolari e cellulari della risposta alla terapia mirata con inibitori delle tirosin-kinasi per l'ottimizzazione del trattamento delle leucemia Philadelphia positive
Classificazione scientifico-disciplinare
- Area scientifico disciplinare: Scienze biologiche
- Area scientifico disciplinare: Scienze mediche
Classificazione brevettuale
- CHEMISTRY; METALLURGY
- ORGANIC CHEMISTRY (such compounds as the oxides, sulfides, or oxysulfides of carbon, cyanogen, phosgene, hydrocyanic acid or salts thereof C01; products obtained from layered base-exchange silicates by ion-exchange with organic compounds such as ammonium, phosphonium or sulfonium compounds or by intercalation of organic compounds C01B33/44; macromolecular compounds C08; dyes C09; fermentation products C12; fermentation or enzyme-using processes to synthesise a desired chemical compound or composition or to separate optical isomers from a racemic mixture C12P; production of organic compounds by electrolysis or electrophoresis C25B3/00, C25B7/00)
- SUGARS; DERIVATIVES THEREOF (derivatives of aldonic or saccharic acids C07C, C07D; aldonic acids, saccharic acids C07C59/105, C07C59/285; cyanohydrins C07C121/36; glycals C07D; compounds of unknown constitution C07G; polysaccharides, derivatives thereof C08B; sugar and starch industry C13)
- ORGANIC CHEMISTRY (such compounds as the oxides, sulfides, or oxysulfides of carbon, cyanogen, phosgene, hydrocyanic acid or salts thereof C01; products obtained from layered base-exchange silicates by ion-exchange with organic compounds such as ammonium, phosphonium or sulfonium compounds or by intercalation of organic compounds C01B33/44; macromolecular compounds C08; dyes C09; fermentation products C12; fermentation or enzyme-using processes to synthesise a desired chemical compound or composition or to separate optical isomers from a racemic mixture C12P; production of organic compounds by electrolysis or electrophoresis C25B3/00, C25B7/00)
Classificazione geografica
- Regione: Toscana
Bibliografia
1. Krishna R & Mayer LD. Eur J Pharm Sci 11:265-83, 20002. Linn SC & Giaccone G. Eur J Cancer 31A:1291-1294, 1995
3. Moscow JA et al. Cancer Res 49:1422-1428, 1989
4. Chao CC et al. Mol Pharmacol 41:69-75, 1992
5. Adler V et al. Embo J 18:1321-1334, 1999
6. Benhar M et al. Mol Cell Biol 21:6913-6926, 2001
7. Conseil G et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 95:9831-9836, 1998
8. Luceri C et al. J Nutr 132:1376-1379, 2002
9. Hou DX et al. Int J Oncol 23:705-712, 2003
10. Petros WP & Evans WE. Trends Pharmacol Sci 25:457-464, 2004
11. Trippett TM & Bertino JR. J Chemother 11: 3-10, 1999
12. Mini E et al. Proc. AACR 43: 780, 2002. (abstr. N. 3864)
13. Jackman AL Adv Drug Deliv Rev 56: 1111-1125, 2004
14. Elnakat H & Ratnam M Adv Drug Deliv Rev 56: 1167-1184, 2004
15 Mantovani LT et al. Eur J Cancer 30A:363-9, 1994
16. Toffoli G et al. Int J Cancer 74:193-8, 1997
17. Bueno R et al. J Thorac Cardiovasc Surg 121: 225-233, 2001
18. Ross JF et al. Cancer 73: 2432-43, 1994
19. Jansen G e coll. Arthritis Rheum 50: 2130-9, 2004
20. Dias N & Stein CA. Mol Cancer Ther 1:347-355, 2002
21 Capaccioli S et al. Biochem Biophys Res Commun 197:818-25, 1993
22. Henderson GB & Stein CA. Nucleic Acids Res 23:3726-31, 1995
23. Schmitz JC & Chu E. Proc. AACR 43: 76, 2002 (abstr. 385)
24. Tentori L & Graziani G. Curr Med Chem 9:1285-301, 2002
25. Tentori L & Graziani G. Pharmacol Res 2005; doi: 10.1016/j.phrs.2005.02.010
26. Tentori L et al. Blood 99:2241-4, 2002
27. Tentori L et al. Clin Cancer Res 9:5370-9, 2003
28. Tentori L et al. Int J Oncol 26:415-22, 2005
29. Miknyoczki SJ et al. Mol Cancer Ther 2: 371-82, 2003
30. Calabrese CR et al. J Natl Cancer Inst 96: 56-67, 2004
31. Pacher P et al. J Pharmacol Exp Ther 300: 862-7, 2002
32. Racz I et al. Biochem Pharmacol 63: 1099-111, 2002
33. Bardos G et al. Toxicol Appl Pharmacol 190: 9-16, 2003
34. De Braud F et al. Proc AACR 42: 265-266, 2001 (Abs. 1433)
35. Danesi R et al. Proc AACR 43: 321, 2002 (Abs. 1590)
36. Chen VJ et al. Br J Cancer 78: 27-34, 1998
37. Mendelsohn LG et al. Semin Oncol 26: 42-48, 1999
38 Raymond E et al. Int J Oncol 21: 361-367, 2002
39. Um JH et al. J Pharmacol Exp Ther 311: 1062-1070, 2004
40. Semenza GL. Nature Rev Cancer 3: 721-732, 2003
41. Semenza GL. Cancer Cell 5: 405-406, 2004
42. Unruh A et al. Oncogene 22: 3213-3220, 2003
43. Zhong H et al. Cancer Res 59: 5830-5835, 1999
44. Comerford KM et al. Cancer Res 62: 3387-3394, 2002
45. Erler JT et al. Mol Cell Biol 24: 2875-2889, 2004
46. Giaccia A et al. Nature Rev Drug Discov 2: 1-9, 2003
47. Fisher DE. Cell 78:539-42, 1994
48. Schiavone N et al.Biochem Biophys Res Commun 270: 406-14, 2000
49. Donnini M et al. Biochem Biophys Res Commun 287:1063-9, 2001;
50. Lapucci A et al. J Biol Chem 277:16139-46, 2002
51. Bevilacqua A et al. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 19:1273-9, 2000
52. Luzi E et al. Cancer Gene Ther 10: 201-8, 2003
53. Ferlini C et al. Mol Pharmacol 64: 51-8, 2003; 55.
54. Inoue Y et al.Oncol Rep 13: 259-64, 2005
Parole Chiave
FARMACI ANTITUMORALI; FARMACORESISTENZA; RESISTENZA PLEIOTROPICA; RECETTORE DI MEMBRANA PER L'ACIDO FOLICO; METABOLISMO NUCLEOTIDICO; RIPARO DEL DNA; IPOSSIA; APOPTOSI; MODULATORI DELLA RESISTENZABasi razionali per lo sviluppo di protocolli di polichemioterapia finalizzati al superamento della chemioresistenza tumorale
Università degli Studi di FirenzeAbstract
La limitata efficienza della chemioterapia antiblastica si basa su due fattori principali: il basso indice terapeutico dei farmaci citotossici e la frequente chemioresistenza del tumore. L'obiettivo finale del programma riguarda la realizzazione di un progresso sostanziale nella chemioterapia antineoplastica, mediante l'individuazione di strategie farmacologiche integrate volte ad annullare la chemioresistenza tumorale.Questo obiettivo terapeutico, basato su varie strategie specifiche, consiste nell'individuazione di bersagli molecolari della chemioterapia da utilizzare per la sensibilizzazione dei tumori ad agenti citotossici di uso clinico. I bersagli di biomodulatori presi in esame saranno: proteine trasportatrici di membrana responsabili dell'efflusso dei farmaci; proteine necessarie per l'internalizzazione di farmaci; enzimi responsabili della detossificazione dei farmaci; sistemi di riparo dei danni al DNA; sistemi modulatori dell'espressione di enzimi del metabolismo di farmaci citotossici; fattori regolatori della risposta cellulare all'ipossia; circuiti implicati nel controllo dei processi apoptotici. In particolare, le strategie innovative proposte includono:
a) Studio del coinvolgimento di proteine di trasporto e della detossificazione nella multichemioresistenza e loro modulazione mediante composti naturali;
b) inibizione dell'influsso di antifolici attraverso il carrier dei folati ridotti per consentire una maggiore internalizzazione >>>
Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Enrico MINI Università degli Studi di FIRENZEObiettivo del Programma di Ricerca
Due sono i principali problemi che si incontrano nella terapia medica dei tumori: l'esiguo indice terapeutico dei chemioterapici e la chemioresistenza, frequentemente riscontrabile ab initio, ed emergente, tramite meccanismi di selezione, nella maggior parte dei casi dopo pochi cicli di trattamento. Per questo motivo le sia pur limitate speranze di successo, sono affidate a modalità di trattamento non solo multidisciplinari (chirurgia, radioterapia, chemioterapia, bioterapia etc.), ma, anche nell'ambito della chemioterapia, ad un approccio farmacologico multistrategico. In linea con queste premesse, il presente programma ha come obiettivo generale quello di aprire la strada a nuove modalità terapeutiche in grado di convergere verso il fine ultimo dell'amplificazione dell'effetto terapeutico dei farmaci antiblastici e del superamento della chemioresistenza. Le Unità di Ricerca (UR) impegnate nel programma hanno esperienza e capacità tecniche in grado di coprire un ampio settore strategico che comprende varie aree di ricerca specifica, gli obiettivi della quale confluiscono nello scopo generale del programma sopra menzionato.Queste aree di intervento, integrate tra loro, condurrebbero infatti alla realizzazione del seguente scenario:
a) viene studiato il ruolo di biomolecole nella soppressione di alcuni meccanismi di chemioresistenza:
1) farmaci inibenti la funzione di proteine trasportatrici responsabili dell'efflusso dei farmaci e di proteine deputate >>>
Durata
24 mesiBase di partenza scientifica nazionale o internazionale
Le basi razionali per la realizzazione degli studi relativi all'area di ricerca sopra ricordata possono essere così riassunte:1. Proteine coinvolte nell'efflusso e nella detossificazione di farmaci antiblastici
Le proteine di trasporto della famiglia "multidrug resistance" (MDR), PGP (P-glicoproteina) e MRP (Multidrug Resistance-related Proteins), svolgono un ruolo importante nell'assorbimento, distribuzione ed eliminazione di farmaci che sono loro substrati (1). Tali proteine, sono superespresse in vari tumori umani tra i quali il carcinoma del colon-retto (2). A tale superespressione si associa quella della glutatione-S-transferasi (GST) (3), in particolare la classe GSTP1. Le GST sono enzimi farmaco metabolizzanti di fase II che giocano un ruolo importante nel sistema di difesa della cellula, catalizzando la coniugazione di molecole elettrofile con il glutatione, e condizionando la citotossicità di molti agenti chemioterapici (4). È stato dimostrato che GSTP forma complessi con la c Jun N terminal kinase (JNK), un membro della famiglia delle mitogen activated protein kinase (MAPK), inibendone l'attività chinasica (5). La famiglia delle MAPK include la extracellular signal regulated kinase (ERK) e la p38 oltre alla JNK. L'attivazione delle vie di JNK e p38 MAPK è associata con l'apoptosi indotta da stress ossidativo o da farmaci antitumorali (6).
Il coinvolgimento delle proteine MDR e della GST nella resistenza ai farmaci antineoplastici, e la >>>
