Vai al contenuto| Home page|

   Ti trovi in: HOME »Programmi, progetti e risultati »I progetti »PRIN - Programmi di ricerca di Rilevante Interesse Nazionale»Programma di ricerca
INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2005

italiano - english
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
Classificazione geografica
Bibliografia
- Alessandrino EP, Amadori S, Cazzola M, Locatelli, Mecucci C, Morra E, Saglio G, Visani G, Myelodysplastic Syndromes: recent advances. Haematologica.2001; 86:1124-57
- C.M. Bender, J.M. Zingg, P.A. Jones, DNA methylation as a target for drug design, Pharm. Res. 15 (1998) 175-187.
- F.Buccisano, F.M.Rossi, A.Venditti, G.Del Poeta, M.C.Cox, E.Abbruzzese, M.Rupolo, M.Berretta, M.Degan, S. Russo, A.Tamburini, L.Maurillo, M.I.Principe, M.Postorino, S.Amadori, V Gattei. CD90/Thy-1 is preferentially expressed on blast cells of high risk acute myeloid leukaemias. Br J Haematol, 125, 203-212, 2004.
-Casorelli I, Offman J, Mele L, Pagano L, Sica S, D'Errico M, Giannini G, Leone G, Bignami M, Karran P. Drug treatment in the development of mismatch repair defective acute leukemia and myelodysplastic syndrome. DNA Repair (Amst) 2003; 2:547-59.
- Catteau A, Morris JR BRCA1 methylation: a significant role in tumour development? Semin Cancer Biol. 2002,12:359-371.
-Crescenzi B,La Starza R,Romoli S,Beacci D,Matteucci C,Barba G,Aventin A,Marynen P,Ciolli S,Nozzoli C,Martelli MF,Mecucci C. Submicroscopic deletions in 5q- associated malignancies. Haematologica.2004,;89:281-5
-Cilloni D, Messa F, Carturan S, Arruga F, Defilippi I, Messa E, Gottardi E,Saglio G. Myelodysplastic syndromes. Ann N Y Acad Sci. 2004 Dec;1028:400-8.
- Cuneo A, Bigoni R, Cavazzini F, Bardi A, Roberti MG, Agostini P, Tammiso E, Ciccone N, Mancini M, Nanni M, De Cuia R, Divona M, La Starza R, Crescenzi B, Testoni N, Rege Cambrin G, Mecucci C, Lo Coco F, Saglio G, Castoldi G .Incidence and significance of cryptic chromosome aberrations detected by fluorescence in situ hybridization in acute myeloid leukemia with normal karyotype. Leukemia 16(9):1745-1751, 2002.
- Di Croce L, Raker VA, Corsaro M, Fazi F, Fanelli M, Faretta M, Fuks F, Lo Coco F, Kouzarides T, Nervi C, Minucci S, Pelicci PG. Methyltransferase recruitment and DNA hypermethylation of target promoters by an oncogenic transcription factor. Science 2002;295(5557):1079-82.
- van Dijk JP, de Witte T. Monitoring treatment efficiency in MDS at the molecular level; possibilities now and in the future. Leuk Res. 2004 Feb;28(2):101-8.
- Esteller M, Risques RA, Toyota M, Capella G, Moreno V, Peinado MA, Baylin SB, Herman JG. Promoter hypermethylation of the DNA repair gene O(6)-methylguanine-DNA methyltransferase is associated with the presence of G:C to A:T transition mutations in p53 in human colorectal tumorigenesis. Cancer Res 2001, 61: 4689-92.
- Esteller M, Garcia-Foncillas J, Andion E, Goodman SN, Hidalgo OF, Vanaclocha V, Baylin SB, Herman JG.:Inactivation of the DNA-repair gene MGMT and the clinical response of gliomas to alkylating agents. N Engl J Med. 2000, 343: 1350-4.
- Esteller M, Gaidano G, Goodman SN, et al . Hypermethylation of the DNA repair gene O(6)-methylguanine DNA methyltransferase and survival of patients with diffuse large B-cell lymphoma.J Natl Cancer Inst. 2002; 94: 26-32.
Falzetti D, La Starza R, Mecucci C. FISH, Micro-FISH and Multicolor FISH to identify rearrangements undetected by classic cytogenetics.Reviews in Clinical and Experimental Hematology. 1998; 7: 3-23.
-Ferrara, F.F., Fazi, F., Bianchini, A.et al. .Histone deacetylase-targeted treatment restores retinoic acid signaling and differentiation in acute myeloid leukemia. Cancer Res., 61:2-7, 2001.
- Fosslien E. Molecular pathology of cyclooxygenase-2 in neoplasia Ann Clin Lab Sci. 2000 ; 30: 3-21.
Frohling S, Skelin S, Liebisch C, Scholl C, Schlenk RF, Dohner H, Dohner K, Acute Myeloid Leukemia Study Group, Ulm. Comparison of cytogenetic and molecular cytogenetic detection of chromosome abnormalities in 240 consecutive adult patiens with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2002;20:2480-5
-Fuks F, Burgers WA, Brehm A, Hughes-Davies L, Kouzarides T. DNA methyltransferase Dnmt1 associates with histone
deacetylase activity. Nat Genet 2000; 24:88-91.
- Gottlicher, M., Minucci, S., Zhu, P., Kramer, O.H., Schimpf, A., Giavara, S., Sleeman, J.P., Lo Coco, F., Nervi, C., Pelicci, P.G., and Heinzel, T. Valproic acid defines a novel class of HDAC inhibitors inducing differentiation of transformed cells. EMBO J., 24:6969-6978, 2001.
- Gozzini A, Rovida E, Dello Sbarba P, Galimberti S, Santini V. Butyrates as single drug induce histone acetylation and granulocytic maturation: possible selectivity on core binding factor-acute myeloid leukemia blasts. Cancer Res. (in press)
- Greenberg P, Anderson J, de Witte T,et al.. Problematic WHO reclassification of mylodysplastic syndromes. membrers of the International MDS Study Group. J Clin Oncol. 2002;18:3447-52
--Howe RB, Porwit-MacDonald A, Wanat R, Tehranchi R, Hellstrom-Lindberg E. The WHO classification of MDS does make a difference. Blood 2004 May 1; 103(9):3265-70
- Issa JPJ, Garcia-Manero G, Giles FJ, et al. Phase 1 study of low-dose prolonged exposure schedules of the hypomethylating agent 5-aza-2-deoxycytidine (decitabine) in hematopoietic malignancies Blood. 2004;103:1635-1640
- Kuendgen A, Strupp C, Aivado M,et al.. Treatment of myelodysplastic syndromes with valproic acid alone or in combination with all-trans retinoic acid.Blood. 2004 ;104:1266-9
- Jhanwar-Uniyal M. Front Biosci. 2003 Sep 1;8:s1107-17. BRCA1 in cancer, cell cycle and genomic stability.
- Leone G, Mele L, Pulsoni A, Equitani F, Pagano L: The incidence of secondary leukemias. Haematologica 1999, 84, 937-945 .
- Leone G, Voso MT, Sica S, Morosetti R, Pagano L. Therapy related leukemias: susceptibility, prevention and treatment. Leuk Lymphoma. 2001; 41(3-4):255-76.
- G Leone, MT Voso, L Teofili, M Lubbert. Inhibitors of DNA methylation in the treatment of hematological malignancies and MDS . Clinical Immunology 109 (2003) 89-102
-List AF, Vardiman J, Issa JP, Dewitte TM. Myelodysplastic syndromes. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2004;297-317
- List A, Kurtin S, Roe DJ, Buresh A, Mahadevan D, Fuchs D, Rimsza L, HeatonR, Knight R, Zeldis JB. Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes. N Engl J Med. 2005 , 10;352:549-57.
- Marks, P., Rifkind, R.A., Richon, V.M., Breslow, R., Miller, T., and Kelly, W.K. Histone deacetylases and cancer: causes and therapies. Nature Rev Cancer., 1:194-202, 2001.
- Martinelli G, Ottaviani E, Buonamici S, Isidori A, Borsaru G, Visani G, Piccaluga Pp, Malagola M, Testoni N, Rondoni M, Nucifora G,Tura S, Baccarani M. Association of 3q21q26 syndrome with different RPN1/EVI1 fusion transcripts Haematologica. 88:1221-1228, 2003.
- Mecucci C. Molecular features of primary MDS with cytogenetic changes. Leuk Res. 1998; 22:293-302.
- Ng MH, To KW, Lo KW, et al.. Frequent death-associated protein kinase promoter hypermethylation in multiple myeloma. Clin Cancer Res 2001, 7, 1724-9.
- Nilsson L, Åstrand-Grundström I, Anderson K, et al. . Involvement and functional impairment of the CD34+CD38-Thy-1+ hematopoietic stem cell pool in myelodysplastic syndromes with trisomy 8. Blood 100,259,2002.
-Nan X, Campoy FJ, Bird A. MeCP2 is a transcriptional repressor with abundant binding sites in genomic chromatin.
Cell 1997; 88:471-81.
-Parker JE, Mufti GJ, Rasool F, Mijovic A, Devereux S and Pagliuca A. The role of apoptosis, proliferation, and the Bcl-2-related proteins in the myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia secondary to SMD. Blood 96,3932,2000.
- J Pedersen-Bjergaard, MK Andersen, DH Christiansen, and C Nerlov. Genetic pathways in therapy-related myelodysplasia and acute myeloid leukemia. Blood 99,1909,2002
Parole Chiave
SINDROMI MIELODISPLASTICHE; ALTERAZIONI CITOGENETICHE; ALTERAZIONI EPIGENETICHE; APOPTOSI; ACETILAZIONE ISTONICA; METILAZIONE DEL DNA; AGENTI DEMETILANTI; MOLECOLE DI ADESIONE; IMMUNOFENOTIPO

Sindromi Mielodisplastiche: modelli patogenetici e nuove possibilità terapeutiche

Università Cattolica del Sacro Cuore
Abstract
BACKGROUND
Le sindromi mielodisplastiche (MDS) comprendono un gruppo eterogeneo di disordini clonali della emopoiesi, caratterizzati da un'emopoiesi attiva, ma inefficace, che determina una grave pancitopenia e che può evolvere in leucemia mieloide acuta. L'espansione del clone abnorme è caratterizzata ,dal punto di vista morfologico, da segni di displasia,da ritardo della differenziazione, difetti della funzione cellulare e instabilità genetica. Anomalie citogenetiche sono dimopstrabili nel 40-50% delle MDS primitive e fino all'80% dei pazienti con MDS secondarie. Lo specifico cromosoma interessato, il numero e la complessità delle alterazioni cromosomiche inflenzano significativamente la prognosi, e questo dato è ben recepito dalla recente classificazione WHO. Tuttavia, l'evoluzione della mielodisplasia è anche influenzata da eventi epigenetici. Per esempio, la metilazione e quindi il silenziamento del proto-oncogene p15ink4b si ritrovano nel 70% dei pazienti che evolvono in leucemia mieloide acuta. Inoltre, osservazioni precliniche suggeriscono che le interazioni tra il clone maligno e il microambiente servono a creare un "milieu" ostile che accentua l'emopoiesi inefficace, che è poi il marchio della mielodisplasia e deriva dalla scarsa risposta dei progenitori emopoietici agli stimoli trofici e dall'eccesso di citochine inibenti. Questo modello è supportato da studi che, mediante la neutralizzazione delle citochine, dimostrano la diretta relazione tra produzione >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Giuseppe LEONE Università Cattolica del Sacro Cuore
Obiettivo del Programma di Ricerca
Obiettivo del progetto e' l'identificazione di specifici profili biologici delle mielodisplasie (MDS), classificate secondo la clssificazione WHO, alla diagnosi e dopo trattamento con farmaci in grado di indurre modificazioni epigenetiche. I sottotipi di MDS verranno identificati e caratterizzati mediante studi genetici ed epigenetici, che verranno correlati con immunofenotipo e morfologia.

a) OBIETTIVI DEGLI STUDI GENETICI
1) DEFINIZIONE BIOLOGICA DELLE SINDROMI MIELODISPLASTICHE, PRIVE DI MARKER GENETICO NELLA CLASSIFICAZIONE WHO.
Questa parte del progetto e' stata concepita al fine di identificare nuovi marker genetici e molecolari, per definire nuove entita' nell'ambito della classificazione WHO e identificare lesioni genomiche nuove e/o criptiche nei casi con anomalie del cariotipo o nei casi con citogenetica normale o non valutabile.

2) IDENTICAZIONE DI NUOVI GENI E MECCANISMI MOLECOLARI IMPORTANTI NELLE SINDROMI MIELODISPLASTICHE E ALTRE NEOPLASIE EMATOLOGICHE CORRELATE.
L'ibridizzazione genomica comparativa (CGH) e la FISH in metafase verranno eseguite su mDS a cariotipo complesso. Gli studi molecolari comprenderanno la caratterizzazione dei geni DUP16 (un nuovo gene oncosoppressore localizzato in 12p13, che codifica per una fosfatasi MAPK) e il gene NUP98.

3)MATRIX-CGH E ANALISI DI ESPRESSIONE GENICA NEI CROMOSOMI E IN MACROAARAY. La "Matrix-CGH" e' utile per aumentare la sensibilita' della CGH in >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Le sindromi mielodisplastiche (MDS) sono un gruppo eterogeneo di disordini clonali dell'ematopoiesi, che determinano pancitopenia, con un rischio elevato (30%) di trasformazione in leucemia mieloide acuta (AML). L'espansione del clone anomalo e' caratterizzato morfologicamente dalla displasia, alterata differenziazione, difetti della funzione cellulare e instabilita' genetica. Anomalie genetiche clonali si evidenziano nel 40%-50% dei pazienti con MDS primitive e fino all'80% deo pz con MDS indotte da precedente trattamento. Lo specifico cromosoma coinvolto e il numero di anomalie cromosomiche offrono importanti informazioni prognostiche. I risultati degli studi citogenetica hanno fornito le basi per le nuove classificazioni. Inizialmente la cosiddetta classificazione MIC (Morfologia, Immunologia, Citogenetica) delle leucemie acute e croniche, era basata su associazioni specifiche fra aspetti morfologici, immunologici e citogenetici. Piu' recentemente la "World Health Organisation" (WHO) ha proposto una classificazione ampia delle neoplasie ematologiche e ha stabiltito lo stato dell'arte nella diagnosi genetica delle malattie linfo- e mieloproliferative. Gli aspetti citogenetici e molecolari sono noti per alcune malattie, ma rimangono ignoti per la maggioranza di esse. In circa il 60% dei casi di leucemie mieloide acuta e MDS con cariotipo normale o alterazioni rare non e' nota la lesione molecolare.
La conoscenza delle basi genetiche delle neoplasie ematologiche >>>