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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2006

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
Classificazione geografica
Bibliografia
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Parole Chiave
ANTI-HIV/AIDS, ANTI-IN, ANTI-RT, ANTI-TAT/TAR, ANTI-RNASI H, ACIDI NUCLEICI, CHINOLONI, DICHETOACIDI, IAS

Sviluppo di derivati chinolonici ed di altri eterocicli azotati come agenti anti-HIV: progettazione, sintesi, studio delle interazioni con nuovi target (IN, RNasi H, Tat/TAR) e modulazione della farmaco-resistenza (NNRTI)

Università degli Studi di Roma "La Sapienza"
Abstract
Questo progetto di ricerca inter-Universitario su agenti anti-HIV-1, sarà basato su ricerche inerenti campi che sono attualmente seguiti in ambito accademico ed industriale. La continua insorgenza di ceppi resistenti agli agenti chemioterapici attualmente in uso (inibitori dell’RT e della PR), spinge le ricerche sia verso lo sviluppo di nuovi agenti anti RT e PR attivi contro i ceppi mutati, sia verso antiretrovirali che colpiscano bersagli diversi dalla RT e PR. Quindi, in questo progetto i nostri studi saranno rivolti alla progettazione, sintesi, alla messa a punto ed esecuzione di test biochimici e antivirali oltre che ad approcci di modellistica molecolare applicati alle seguenti classi di composti:
1- derivati chinolonil dicheto acidi ed eterocicli correlati come agenti anti-integrasi (IN);
2- derivati chinolonici come Tat/TAR inibitori;
3- derivati indolici e pirrolici come inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) attivi contro mutanti resistenti;
4- pirrolil dichetoacidi come inibitori della funzione ribonucleasica H della trascrittasi inversa (RNasi H);
Una particolare attenzione sarà rivolta allo studio dei chinoloni. Infatti, i chinoloni sono noti inibitori di enzimi coinvolti nella manipolazione degli acidi nucleici, ad es. la girasi (topoisomerasi II) e la topoisomerasi IV. Dato che i nostri target del ciclo virale dell’HIV-1 sono l’IN, la RT (sia funzione polimerasica che ribonucleasica), e l’interazione >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Roberto Di Santo Università degli Studi di ROMA "La Sapienza"
Obiettivo del Programma di Ricerca
La presente ricerca si propone di sviluppare i precedenti programmi attuati dai nostri gruppi negli anni passati che hanno portato alla scoperta di agenti chemioterapici molto interessanti, in grado di inibire il ciclo di replicazione del virus HIV-1. Le unità operative che partecipano al progetto sono state impegnate nei passati progetti di ricerca di interesse nazionale ed hanno realizzato appieno le ricerche di loro competenza. Queste hanno condotto a importanti risultati ed in particolare allo sviluppo di potenti classi di NNRTI come i DABO, gli IAS, oltre che alla scoperta di potenti acidi pirrolil dicheto esenoici e dicheto butanoici come inibitori dell’IN dotati di attività antiretrovirale. Inoltre, sono stati studiati amminochinoloni come agenti antivirali che interferiscono con le funzioni della proteina Tat.
Un serio problema per gli inibitori NNRT che sono attualmente usati nella pratica clinica (nevirapina, delavirdina ed efavirenz) è che favoriscono rapidamente la selezione di ceppi resistenti susseguentemente al trattamento clinico. Tale evento limita l’uso di questi antivirali in regimi monochemioterapici e di conseguenza solo la polichemioterapia (con inibitori della RT e della PR) fornisce garanzie e successi terapeutici. Ciononostante, anche la chemioterapia basata su cocktail di farmaci non riesce ad eradicare totalmente il virus che persiste in alcune riserve cellulari. Questo problema rende evidente l’urgente necessità di trovare nuovi agenti >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
La Sindrome da Immunodeficienza Acquisita (AIDS) causata dal virus dell’HIV-1 rimane ancora un serio problema a livello mondiale. Il WHO/UNAIDS hanno stimato che alla fine dell’anno 2005 sono 40 milioni le persone che vivono con l’HIV e/o l’AIDS e 5 i milioni di nuovi infettati.
Circa 20 anni di ricerche hanno portato a 17 farmaci approvati dall’FDA per il trattamento dell’AIDS, 16 dei quali colpiscono target della replicazione virale ed uno la fusione cellula-virus.
La terapia di combinazione basata su tali farmaci (HAART) riesce ad inibire in modo efficace la replicazione dell’HIV. L’HAART, grazie a farmaci sempre più potenti, ha migliorato la tollerabilità dei pazienti ai regimi terapeutici ed ha ridotto sensibilmente le morti correlate all’AIDS aumentando le prospettive di vita media. Infatti l’HAART ha reso possibile la soppressione virale ad un punto tale che il virus non è più rilevabile nel flusso ematico, e ciò ha contribuito negli ultimi anni ad una diminuzione sia della morbilità che della mortalità. Comunque, questa terapia non riesce ad eradicare totalmente il virus che nonostante la terapia rimane silente in alcune riserve cellulari per ricomparire dopo un certo tempo. In tali condizioni l’HIV seleziona facilmente mutanti resistenti al protocollo terapeutico. I motivi sono: i) l’uso di regimi subottimali ai quali si è costretti a causa della tossicità dei farmaci; ii) bassa “compliance” dei pazienti nelle terapie a lungo termine. Quindi >>>