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PROGRAMMA DI RICERCA 2006

italiano - english
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Bibliografia
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Parole Chiave
SISTEMA NERVOSO CENTRALE, NEUROPROTEZIONE, MODELLISTICA MOLECOLARE, SINTESI INNOVATIVA, RECETTORI ED ENZIMI, MODULATORI, MALATTIE NEURODEGENERATIVE, PSICOSI

AGENTI ATTIVI SUL SNC: PROGETTAZIONE E SINTESI DI MODULATORI DI PATHWAYS BIOCHIMICI IMPLICATI IN DISORDINI NEURODEGENERATIVI E PSICHIATRICI.

Università degli Studi di Perugia
Abstract
L’interesse verso la comprensione dei meccanismi cellulari coinvolti nei fenomeni di neurodegenerazione e neuroprotezione del sistema nervoso centrale (SNC) è in continua crescita, visto anche il forte impatto economico e sociale di un gran numero di stati patologici cronici ed acuti del SNC quali l’ischemia cerebrale, il trauma cranico, il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson, la Schizofrenia e la sclerosi multipla.
Data la complessità delle interazioni tra vie recettoriali ed enzimatiche che costituiscono la base dell’attività cellulare, lo sviluppo di approcci chimico-farmaceutici, attraverso il disegno e sintesi di modulatori chimici per sistemi enzimatici e recettoriali, permette di approfondire la comprensione del ruolo fisiologico e patologico di diversi bersagli biologici implicati nei disordini neurodegenerativi.
In particolare, la disponibilità di composti chimici potenti e selettivi verso specifici enzimi e recettori fornisce sia strumenti farmacologici per la selezione e la validazione di nuovi bersagli terapeutici, che potenziali punti di partenza per il disegno ed ottimizzazione di strutture chimiche verso nuovi candidati farmaci.
Questo Programma di Ricerca riunisce ricercatori di importanti gruppi di ricerca Italiani, organizzati in cinque unità operative, che da tempo sono attivi nel campo della chimica farmaceutica nazionale ed internazionale per la scoperta e sviluppo di potenziali agenti attivi sul SNC.
In particolare >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Roberto Pellicciari Università degli Studi di PERUGIA
Obiettivo del Programma di Ricerca
Gli obiettivi del Programma di Ricerca sono: (i) contribuire alla comprensione della funzione e del ruolo fisiopatologico di diversi recettori, enzimi e pathways biochimici implicati in disordini del sistema nervoso centrale (SNC); (ii) caratterizzare la struttura dei bersagli biologici scelti e le proprietà molecolari rilevanti per l'interazione con i modulatori chimici, anche in supporto di approcci sperimentali più diretti (cristallografia, NMR, mutazioni sito-specifiche); (iii) sintesi di nuove entità chimiche da saggiare come potenziali strumenti farmacologici per la selezione e la validazione di migliori bersagli biologici implicati in patologie del SNC.
Le cinque unità operative partecipanti al programma impiegheranno una comune strategia di ricerca che comprenderà: (a) l’applicazione di metodologie computazionali chemo- e bio-informatiche per lo studio diretto ed indiretto delle proprietà molecolari del bersaglio biologico; (b) l’applicazione di approcci innovativi di sintesi organica (chimica parallela, in fase solida, assistita da microonde) per lo sviluppo di nuove entità chimiche; (c) l’applicazione di metodologie di modellistica molecolare per l’analisi e rivisitazione critica dei risultati ottenuti e per il disegno e sintesi di modulatori di "seconda generazione".

Piu' in dettaglio, obiettivi specifici del programma sono:

1)Disegno razionale, sintesi e valutazione farmacologica di ligandi selettivi per >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
La base molecolare di un gran numero di stati patologici acuti e cronici del sistema nervoso centrale (SNC), è costituita da un alterato funzionamento di complessi sistemi di comunicazione neuronale. Questi sono composti dalle interazioni esistenti tra composti chimici prodotti da vie metaboliche od enzimatiche e diverse strutture recettoriali presenti nelle sinapsi neuronali.
In particolare, nel contesto della neurotrasmissione eccitatoria, l’alterazione del controllo delle vie glutammatergiche è stata implicata in una varietà di malattie sia neurodegenerative, quali il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e la sclerosi multipla, che acute quali l’ischemia cerebrale ed il trauma cranico (1).
Evidenze biochimiche e farmacologiche hanno indicato che è possibile ripristinare un corretto funzionamento delle sinapsi glutammatergiche non solo attraverso la modulazione diretta dei recettori di membrana per il glutammato, ma anche agendo su sistemi di regolazione retrogradi e su sistemi enzimatici attivi nella cascata di eventi cellulari che portano alla morte neuronale.
I progressi effettuati nel campo della biologia e farmacologia dei recettori di membrana del glutammato, in particolare, hanno alimentato un notevole interesse nel campo della ricerca di modulatori potenti e selettivi verso sottotipi recettoriali specifici per il glutammato. Questi comprendono: i recettori ionotropici (iGluRs), costituiti da un canale integrale permeabile ai cationi (2) >>>