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PROGRAMMA DI RICERCA 2006

italiano - english
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Bibliografia
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Parole Chiave
PEPTIDI, IONI METALLICI, STRESS OSSIDATIVO, SISTEMA UBIQUITINA-PROTEASOMA, COMPOSTI AD ATTIVITÀ CHELANTE ED ANTIOSSIDANTE, NEURODEGENERAZIONE, RELAZIONE STRUTTURA ATTIVITA'

Ruolo dell'interazione dei metalli con il sistema Ubiquitina/Proteasoma nella patogenesi delle malattie conformazionali

Università degli Studi di Catania
Abstract
E’ ormai accertato che diverse malattie neurodegenerative ad elevato impatto sociale quali il morbo di Alzheimer, di Parkinson e le malattie Prioniche, sono causate dal medesimo meccanismo patogenico. Per ognuna di queste patologie è infatti riscontrabile nei tessuti un accumulo anomalo di depositi proteici insolubili chiamati “amiloidi”. Nonostante gli intensi sforzi che la comunità scientifica ha negli ultimi anni dedicato alla comprensione dei fattori che, a livello molecolare, possono dar luogo alle diverse malattie, esistono tuttora molti punti da chiarire prima di proporre un’ efficace terapia. Tuttavia, è dimostrato il ruolo determinante che possono avere alcuni fattori legati all’invecchiamento, quali in particolare lo stress ossidativo esercitato dai radicali dell’Ossigeno (ROS) e la disomeostasi cellulare dei metalli nel promuovere l’amiloidogenesi. Inoltre un crescente numero di osservazioni sperimentali suggerisce che in tutte queste patologie il normale ciclo di ricambio delle proteine risulta inibito all’interno della cellula. Negli eucarioti, la eliminazione fisiologica delle proteine all’interno della cellula è garantita dal sistema Ubiquitina-Proteasoma (UPS), una complessa rete di reazioni enzimatiche che, utilizzando l’Ubiquitina come segnale di riconoscimento delle proteine da eliminare ed il Proteasoma come macchinario proteolitico, le degrada in frammenti a più basso peso molecolare. Alcuni recenti lavori hanno inoltre dimostrato che metalli bivalenti >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Enrico Rizzarelli Università degli Studi di CATANIA
Obiettivo del Programma di Ricerca
Il sistema Ubiquitina/Proteasoma è un efficiente meccanismo regolatore della vita cellulare. Esso controlla la divisione delle cellule, la traduzione dei segnali, lo sviluppo e la risposta immunitaria. E’ anche coinvolto nella patogenesi di molte malattie neurodegenerative considerato che gli aggregati proteici che caratterizzano la neurodegenerazione inglobano l’Ubiquitina. A dispetto degli intensi sforzi finalizzati alla comprensione del ruolo giocato dall’UPS in tutti questi processi cellulari, non è ancora stato chiarito il meccanismo di controllo delle proteine nel cervello. Di conseguenza, un obiettivo a lungo termine della ricerca consiste nel comprendere i meccanismi che sovrintendono allo smaltimento delle proteine nel cervello e le loro implicazioni nello sviluppo della neurodegenerazione e nel controllo dei cicli cellulari. E’ altresì noto che l’aumento di concentrazione di metalli nel cervello ad opera dell’invecchiamento può contribuire ad “ipermetallare” molte proteine, innescando così misfolding e precipitazione. Comunque, il ruolo giocato dai metalli nel generare un malfunzionamento dell’UPS non è chiarito. Il presente progetto di ricerca è finalizzato ad investigare l’interazione dei metalli con l’UPS ed eventualmente a capire in che modo essi possono interferire con il suo normale funzionamento. La comprensione dei meccanismi molecolari che controllano il turnover delle proteine non soltanto incrementerà la nostra conoscenza riguardo questi sistemi critici >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Si pensa che diverse malattie, chiamate malattie conformazionali [1] comprese le principali forme di demenza e le encefalopatie, abbiano un comune meccanismo di patogenesi. In ognuna di esse si osserva un anormale accumulo di aggregati insolubili, che, in genere, consiste di fibre contenenti una proteina non correttamente avvolta in conformazione beta-sheet, chiamate amiloidi. L’accumulo graduale di questi aggregati e la accelerazione della loro formazione per effetto di fattori di stress ambientali spiega come mai l’insorgere di tali malattie avvenga in tarda età e la loro natura sia soprattutto sporadica. La comprensione a livello molecolare di tali processi sta aprendo nuove prospettive per approcci più razionali nella ricerca e nella terapia [1]. Esiste una parziale, ma non assoluta sovrapposizione, tra le cellule nelle quali le proteine non foldate si depositano e quelle che risultano danneggiate. La spiegazione più plausibile è che le inclusioni e gli altri aggregati di proteine, rappresentino solo lo stadio finale di una serie di eventi molecolari a cascata, e che siano i primi stadi ad essere direttamente collegati con il processo patologico piuttosto che gli aggregati stessi [2]. Non vi è nessuna omologia nella sequenza o struttura tra le proteine coinvolte nelle malattie conformazionali. Comunque sempre maggiori evidenze sperimentali indicano come aggregati formati dalle diverse proteine, presentino una struttura analoga. Il loro studio è reso difficile dalla loro >>>