Vai al contenuto| Home page|

   Ti trovi in: HOME »Programmi, progetti e risultati »I progetti »PRIN - Programmi di ricerca di Rilevante Interesse Nazionale»Programma di ricerca
INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2006

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
Classificazione geografica
Bibliografia
· Abkowitz, J. L, Holly, R. D, and Adamson, J. W. (1987). Retrovirus-induced feline pure red cell aplasia: the kinetics of erythroid marrow failure. J Cell Physiol 132, 571-577.
· Alcindor T, Bridges KR. Sideroblastic anaemias. Br J Haematol 2002; 116:733-43
· Allikmets R, Raskind WH, Hutchinson A, et al. Mutation of a putative mitochondrial iron transporter gene (ABC7) in X-linked sideroblastic anemia and ataxia (XLSA/A). Hum Mol Genet. 1999, 8:743-9.
· Arosio P, Levi S. Ferritin, homeostasis, and oxidative damage. Free Radic Biol Med 2002; 33:457-63
· Bou-Abdallah F, Santambrogio P, Levi S, Arosio P, Chasteen ND. Unique Iron Binding and Oxidation Properties of Human Mitochondrial Ferritin: A Comparative Analysis with Human H-chain Ferritin. J. Mol. Biol. 2005;347:543-54.
· Bulteau AL, O'Neill HA , Kennedy MC, Ikeda-Saito M, Isaya G, Szweda LI. Frataxin acts as an iron chaperone protein to modulate mitochondrial aconitase activity. Science 2004;305:242-5.
· Camaschella C. Understanding iron homeostasis through genetic analysis of hemochromatosis and related disorders. Blood 2005; 106:3710-7.
· Campanella A, Isaya G, O’Neill HA, Santambrogio P, Cozzi A, Arosio P, Levi S. The expression of human mitochondrial ferritin rescues respiratory function in frataxin-deficient yeast. Hum Mol Genet 2004;13:2279-88
· Cazzola M, Barosi G, Gobbi PG, Invernizzi R, Riccardi A, Ascari E. Natural history of idiopathic refractory sideroblastic anemia. Blood 1988; 71:305-12
· Cazzola M, Invernizzi R, Bergamaschi G, et al. Mitochondrial ferritin expression in erythroid cells from patients with sideroblastic anemia. Blood. 2003;101:1996-2000.
· Cazzola M, Malcovati L. Myelodysplastic syndromes-coping with ineffective hematopoiesis. N Engl J Med 2005; 352:536-8
· Corsi B, Cozzi A, Arosio P, Drysdale J, Santambrogio P, Campanella A, Biasiotto G, Albertini A, Levi S. Human mitochondrial ferritin expressed in HeLa cells incorporates iron and affects cellular iron metabolism. J. Biol. Chem. 2002;277:22430-7.
· Della Porta MG, Malcovati L, Invernizzi R, et al. Flow cytometry evaluation of erythroid dysplasia in patients with myelodysplastic syndrome. Leukemia. 2006;20:549-55.
· Fagoonee, S, Gburek, J, Hirsch, E, et al. Plasma protein haptoglobin modulates renal iron loading. Am. J. Pathol. 2005;166: 973-983.
· Ganz, T, and Nemeth, E. Iron imports. IV. Hepcidin and regulation of body iron metabolism. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006;290:G199-203.
· Harrison,P.M. and Arosio,P. The ferritins: molecular properties, iron storage function and cellular regulation. Biochim. Biophys. Acta 1996;1275:161-203.
· Hellstrom-Lindberg E, Schmidt-Mende J, Forsblom AM, et al. Apoptosis in refractory anaemia with ring sideroblasts is initiated at the stem cell level and associated with increased activation of caspases. Br J Haematol 2001; 112:714-26
· Hentze, M. W, Muckenthaler, M. U, and Andrews, N. C. (2004). Balancing acts; molecular control of Mammalian iron metabolism. Cell 117, 285-297.
· Kispal G, Csere P, Prohl C, Lill R. The mitochondrial proteins Atm1p and Nfs1p are essential for biogenesis of cytosolic Fe/S proteins. EMBO J. 1999 18:3981-9.
· Langlois d'Estaintot B, Santambrogio P, Granier T, Gallois B, Chevalier JM, Precigou x G, Levi S, Arosio P. Crystal structure and biochemical properties of the human mitochondrial ferritin and its mutant Ser144Ala. J Mol Biol. 2004 340:277-93.
· Langlois, M. R, Martin, M. E, Boelaert, J. R, et al. (2000). The haptoglobin 2-2 phenotype affects serum markers of iron status in healthy males. Clin Chem 46, 1619-1625.
· Latunde-Dada, G. O, Simpson, R. J, and McKie, A. T. (2006). Recent advances in mammalian haem transport. Trends Biochem Sci 31, 182-188.
· Levi S, Arosio P. Mitochondrial ferritin. Int J Biochem Cell Biol. 2004;36:1887-9.
· Levi S, Corsi B, Bosisio M, Invernizzi R, Volz A, Sanford D, Arosio P, Drysdale J. A human mitochondrial ferritin encoded by an intronless gene. J. Biol. Chem. 2001;276:24437-24440,
· Levi S, Corsi B, Cozzi A, et al. Mitochondrial ferritin: functional and expression studies. In Abstract book of “BioIron 2003”, Bethesda, May 4-9, 2003
· Lill R, Muhlenhoff U. Iron-sulfur-protein biogenesis in eukaryotes. Trends Biochem. Sci. 2005;30:133-41.
· Lill,R, Diekert,K, Kaut,A, Lange,H, Pelzer,W, Prohl,C, & Kispal,G. (1999) The essential role of mitochondria in the biogenesis of cellular iron- sulfur proteins. Biol.Chem, 380, 1157-1166.
· Lim, S. K, Kim, H, bin Ali, A, Lim, Y. K, et al. (1998). Increased susceptibility in Hp knockout mice during acute hemolysis. Blood 92, 1870-1877.
· Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, Vaughn MB, Donovan A, Ward DM, Ganz T, Kaplan J. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science 2004;306:2090-3.
· Nie G, Sheftel AD, Kim SF, Ponka P. Overexpression of mitochondrial ferritin causes cytosolic iron depletion and changes cellular iron homeostasis. Blood. 2005;105:2161-7.
· Padmanaban, G, Venkateswar, V, and Rangarajan, P. N. (1989). Haem as a multifunctional regulator. Trends Biochem Sci 14, 492-496.
· Pandolfo M. Frataxin deficiency and mitochondrial dysfunction. Mitochondrion. 2002;2:87-93.
· Pandolfo M. Friedreich ataxia. Semin Pediatr Neurol. 2003;10:163-72.
· Pondarre C, et al. The mitochondrial ATP-binding cassette transporter Abcb7 is essential in mice and participates in cytosolic iron-sulfur cluster biogenesis.Hum Mol Genet. 2006;15:953-64..
· Ponka P. Tissue-specific regulation of iron metabolism and heme synthesis: distinct control mechanisms in erythroid cells. Blood 1997; 89:1-25
· Ponka,P. (1999) Cellular iron metabolism. Kidney Int.Suppl, 69, S2-11.
· Puccio H, Koenig M. Friedreich ataxia: a paradigm for mitochondrial diseases. Curr Opin Genet Dev. 2002 Jun;12:272-7.
· Quigley, J. G, Burns, C. C, Anderson, M. M, Lynch, E. D, Sabo, K. M, Overbaugh, J, and Abkowitz, J. L. (2000). Cloning of the cellular receptor for feline leukemia virus subgroup C (FeLV-C), a retrovirus that induces red cell aplasia. Blood 95, 1093-1099.
· Quigley, J. G, Yang, Z, Worthington, M. T, Phillips, J. D, Sabo, K. M, Sabath, D. E, Berg, C. L, Sassa, S, Wood, B. L, and Abkowitz, J. L. (2004). Identification of a human heme exporter that is essential for erythropoiesis. Cell 118, 757-766.
· Rouault T, Klausner R. Regulation of iron metabolism in eukaryotes. Curr. Top. Cell. Regul. 1997;35:1-19.
· Schueck ND, Woontner M, Koeller DM. The role of the mitochondrion in cellular iron homeostasis. Mitochondrion. 2001;1:51-60
· Tailor, C. S, Willett, B. J, and Kabat, D. (1999). A putative cell surface receptor for anemia-inducing feline leukemia virus subgroup C is a member of a transporter superfamily. J Virol 73, 6500-6505.
· Tehranchi R, Invernizzi R, Grandien A, et al. Aberrant mitochondrial iron distribution and maturation arrest characterize early erythroid precursors in low-risk myelodysplastic syndromes. Blood. 2005;106:247-53.
· Tolosano, E, Fagoonee, S, Garuti, C, Valli, L, Andrews, N. C, Altruda, F, and Pietrangelo, A. (2005). Haptoglobin modifies the hemochromatosis phenotype in mice. Blood 105, 3353-3355.
· Uc, A, Stokes, J. B, and Britigan, B. E. (2004). Heme transport exhibits polarity in Caco-2 cells: evidence for an active and membrane protein-mediated process. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 287, G1150-1157.
· Van Vlierberghe, H, Langlois, M, Delanghe, J. et al. (2001). Haptoglobin phenotype 2-2 overrepresentation in Cys282Tyr hemochromatotic patients. J Hepatol 35, 707-711.
· Wang, Y, Kinzie, E, Berger, F. G, Lim, S. K, and Baumann, H. (2001). Haptoglobin, an inflammation-inducible plasma protein. Redox Rep 6, 379-385.
· Wingert RA, et al. Deficiency of glutaredoxin 5 reveals Fe-S clusters are required for vertebrate haem synthesis. Nature. 2005;436(7053):1035-39.
Parole Chiave
FERRITINE, APTOGLOBINA, METABOLISMO DEL FERRO, MITOCONDRI, ANEMIA SIDEROBLASTICA, ATASSIA, METABOLISMO DELL'EME, MODELLI ANIMALI, LENTIVIRUS

Caratterizzazione di nuovi modelli animali e cellulari per lo studio dei disordini dell'omeostasi del ferro: il ruolo dei mitocondri e del metabolismo dell'eme

Università degli Studi di Brescia
Abstract
Il ferro ed il ferro-eme hanno sono necessari in molti processi biologici essenziali, ma sono anche potenzialmente tossici, e la loro omeostasi è alterata in un gran numero di condizioni patologiche. I mitocondri hanno un ruolo centrale nel metabolismo del ferro, poiché sono il sito di sintesi dell’eme, ma poco si sa sui meccanismi che ne regolano il traffico e ne riducono la tossicità. Analogamente, la regolazione del ferro-eme è complessa e include molte proteine che legano l’eme ed trasportatori in cui ruolo nell’omeostasi del ferro non è chiaro. Questo progetto ha lo scopo di esplorare questi aspetti del metabolismo del ferro sviluppando modelli cellulari ed animali per studiare la funzionalità di tre proteine: la ferritina mitocondriale (FtMt) che accumula ferro, l’aptoglobina (HP) che lega l’emoglobina e l’esportatore dell’eme FLVCR. Il progetto è organizzato in quattro working packages (WP). Il primo è mirato allo studio della funzione delle ferritina mitocondriale e della sua regolazione, e prevede la produzione di topi transgenici in cui la FtMt è espressa specificamente nel cuore. Gli animali saranno studiati per verificare se FtMt ha un effetto tossico, come modifica il metabolismo tissutale del ferro e la funzionalità mitocondriale e se è protettiva contro farmaci cadiotossici. Il WP prevede anche la produzione di topi FtMt-null per analizzare come la carenza di questa proteina influenza lo sviluppo dei topi and in particolare la fertilità maschile, poiché essa >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Paolo Arosio Università degli Studi di BRESCIA
Obiettivo del Programma di Ricerca
Il ferro ed il ferro-eme sono cofattori essenziali per un gran numero di funzioni vitali, ma sono anche potenzialmente tossici per la loro capacità di catalizzare la formazione di pericolosi radicali liberi. Perciò la loro omeostasi deve essere strettamente regolata. La conoscenza della regolazione del ferro a livello cellulare e sistemico è recentemente aumentata grazie ad informazioni ottenute su modelli animali e cellulari . Questo ha portato all’identificazione dell’epcidina come il principale regolatore sistemico dell’assorbimento e distribuzione del ferro tra i tessuti e del meccanismo centrale che controlla la omeostasi cellulare del ferro, basato sulla interazione tra gli the iron responsive elements e le iron regulatory proteins. Però, la maggior parte del ferro deve transitare nel mitocondrio per la sintesi dell’eme e degli enzimi ferro-zolfo, e la maggior parte del ferro corporeo è legato all’eme, ma poco si sa sulla regolazione di questi due compartimenti. Scopo del progetto è di ottenere informazioni su questi importanti aspetti del metabolismo del ferro studiando al funzionalità di tre molecole che hanno una posizione centrale nel traffico del ferro mitocondriale e nella regolazione dell’eme: la ferritina mitocondriale, la aptogobina e l’esportatore dell’eme recentemente identificato, denominato FLVCR. Questo sarà compiuto generando e caratterizzando nuovi modelli cellulari ed animali.
La ferritina mitocondriale (FtMt) è una proteina di accumulo del >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Il ferro è un cofattore essenziale per funzioni vitali, quali la respirazione, il trasporto dell’ossigeno, la sintesi e riparazione del DNA, ma è anche potenzialmente tossico per la sua capacità di catalizzare la produzione di radicali liberi (Harrison & Arosio, 1996). Per cui l’omeostasi del ferro deve essere strettamente regolata a livello cellulare e sistemico. Ma esistono anomalie genetiche della regolazione, ed esse possono portare sia a carenza di ferro con anemia microcitica che a sovraccarichi di ferro. Lo studio di questi difetti dell’uomo ed animali a portato all’identificazione di un numero di proteine coinvolte nella regolazione dell’omeostasi sistemica del ferro, tra le quali la epcidina sembra avere un ruolo centrale (Ganz & Nemeth, 2006). Essa è un piccolo peptide circolante con attività anti-batterica e con la funzione principale di regolare l’efflusso di ferro dalle cellule interagendo con la ferroportina, l’unico esportatore cellulare del ferro (Nemeth et al, 2004 ). La espressione di epcidina nel fegato è regolata da citochine infiammatorie e dallo stato del ferro corporeo, con meccanismi che non sono completamente chiariti e che coinvolgono le proteine dell’emocromatosi, quali la emojuvelina, il recettore della transferrina 2, e l’HFE (Camaschella, 2005). La carenza di epcidina aumenta l’esportazione del ferro dagli enterociti del duodeno e dai macrofagi che riciclano il ferro dei globuli rossi, determinando un aumento dell’assorbimento >>>