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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2006

italiano - english
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
Classificazione geografica
Bibliografia
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Parole Chiave
MITOCONDRI, MORTE CELLULARE, APOPTOSI, FARMACI, INIBITORI PROTEASOMA, RECETTORE T, TRANSIZIONE DI PERMEABILITÀ

Mitocondri e morte cellulare: identificazione di nuovi bersagli terapeutici

Università degli Studi di Padova
Abstract
I mitocondri sono elementi essenziali nella risposta cellulare al danno e nelle vie della morte cellulare, e rappresentano un potenziale bersaglio terapeutico in condizioni morbose di grande impatto come le malattie degenerative e i tumori. I gruppi proponenti questa ricerca hanno identificato nei mitocondri dei potenziali bersagli per lo sviluppo di trattamenti che potrebbero essere utili nelle malattie da alterata morte cellulare per eccesso (malattie degenerative e immunitarie) e per difetto (neoplasie). Intendiamo approfondire i nostri studi sul ruolo dei mitocondri nella morte cellulare in ben definiti modelli in vitro che riteniamo rappresentativi di condizioni morbose ad alta prevalenza. L’UNITÀ DI PADOVA studierà il poro di transizione della permeabilità mitocondriale (PTP) attraverso due apporcci integrati, cioè la definizione della sua struttura molecolare attraverso ligandi ad alta affinità e purificazione delle proteine di interesse; e attraverso la identificazione di chinasi/fosfatasi rilevanti alla segnalazione verso il PTP con un sistema originale di screening; l’UNITÀ DI UDINE studierà il complesso intreccio di relazioni tra le caspasi ed il mitocondrio durante l’apoptosi ed il ruolo del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) in questo circuito attraverso inibitori di UPS con potenzialità anti-tumorali; l’UNITÀ DI BOLOGNA studierà tre malattie mitocondriali con diverse lesioni molecolari (Neuropatia Ottica Ereditaria di Leber [LHON], debolezza muscolare >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Paolo Bernardi Università degli Studi di PADOVA
Obiettivo del Programma di Ricerca
Obiettivo di questo progetto integrato è stabilire il ruolo dei mitocondri nella morte cellulare attraverso lo studio e la definizione di modelli di estrema rilevanza per lo sviluppo di farmaci. Obiettivi specifici sono (1) la definizione dei componenti molecolari del poro della transizione di permeabilità (PTP) a delle vie di segnale che agiscono su questo bersaglio ancora indefinito attraverso eventi reversibili di fosforilazione; (2) il chiarimento del ruolo dei radicali dell’ossigeno nella sopravvivenza/morte sia attraverso studi sulla organizzazione dei complessi respiratori che attraverso l’analisi del ruolo di p66Shc e delle tirosin-chinasi della famiglia Src nella apoptosi dei timociti; (3) la definizione delle interazioni fra la via apoptotica mitocondriale ed il sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) attraverso inibitori selettivi di UPS, con particolare attenzione su modelli di morte che dipendono da motivi BH3; (4) la caratterizzazione di meccanismi alternativi di attivazione mitocondrio-dipendente delle caspasi innescati dagli inibitori del proteasoma; (5) lo studio dei meccanismi patogenetici, della possibile induzione di apoptosi e le prospettive terapeutiche in malattie causate da mutazioni puntiformi del DNA mitocondriale in un set di cellule derivate da pazienti con malattie mitocondriali selezionate che potrebbero essere proprio il risultato dei meccanismi che studieremo nei punti (1-4). Questo programma presenta un grande potenziale di sviluppo per tutte le >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
2.2.1. I mitocondri nella morte cellulare

I mitocondri rappresentano un crocevia importante sulle strade della morte cellulare accidentale (necrosi) e programmata (apoptosi). I meccanismi si possono schematizzare in due grandi categorie: (a) eventi legati alla produzione di ATP e all’omeostasi del Ca2+; (b) eventi legati al rilascio di proteine mitocondriali che favoriscono l’apoptosi come il citocromo c, AIF e Smac-Diablo [1]. Dati convincenti sono stati ottenuti nell’anossia in miociti isolati e nel cuore perfuso; nell’eccitotossicità da glutammato in linee neuronali; in cellule derivate da pazienti con corea di Huntington; in modelli in vivo di ischemia cerebrale e di coma ipoglicemico; nel morbo di Parkinson, dove si verifica una importante riduzione nella attività del Complesso I della catena respiratoria che viene riprodotto nel Parkinson sperimentale da metilfenilpiridinio; in svariati modelli di epatopatia; e nelle miopatie del Collagene VI (vedi [2] per una rassegna esaustiva). Una solida conferma sul ruolo dei mitocondri in vivo è venuta dall’Unità di Padova in tre modelli sperimentali, l’epatocarcinogenesi da 2-acetilaminofluorene (AAF) nel ratto [3], l’epatite fulminante da TNFalfa [4] e la distrofia muscolare da carenza di collagene VI, scoperta quest’ultima che ha portato alla prima terapia farmacologica efficace in un modello murino di distrofia muscolare su base genetica [5]. Va osservato che gli studi classici sulla apoptosi in C. Elegans >>>