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PROGRAMMA DI RICERCA 2006

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
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Bibliografia
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Parole Chiave
EROINA, MORFINA, MORFINA-3-GLUCURONIDE, MORFINA-6-GLUCURONIDE, TOSSICODIPENDENZA, TOSSICOMANIA, DOPAMINA, MICRODIALISI, AUTOSOMMINISTRAZIONE

Modulazione degli effetti neurocomportamentali dell'eroina da parte dei glucuronidi della morfina

Università degli Studi di Roma "La Sapienza"
Abstract
Essendo rapidamente deacetilata a mono-acetilmorfina e quindi a morfina, l’eroina viene considerata da molti come un semplice profarmaco della morfina. Questa definizione non appare interamente giustificata, poichè, tra l’altro, non tiene conto del fatto che nel processo di biotrasformazione dell’eroina, la morfina non costituisce l’ultima tappa farmacodinamicamente attiva. I metaboliti glucuronati della morfina, primariamente la morfina-3-glucuronide (M3G) e la morfina-6-glucuronide (M6G), svolgono infatti autonoma attività farmacologica. In particolare, mentre l'M3G possiede proprietà eccitatorie che contribuirebbero alla comparsa di tolleranza verso gli effetti della morfina, l'M6G ha dimostrato di condividere con l’eroina il legame con un sottotipo recettoriale diverso da quello della morfina. E’ stato pertanto proposto che l'M6G contribuisca al mantenimento del comportamento di assunzione dell'eroina prolungandone gli effetti euforizzanti.

L’importanza della partecipazione M6G agli effetti dell’eroina è ulteriormente rafforzata dalla presenza di un alterato processo di glucuronidazione della morfina nell’eroinismo. Una delle unità proponenti ha infatti osservato che il rapporto plasmatico ed urinario M3G/M6G negli eroinomani è minore di quello osservato in soggetti di controllo trattati con morfina. Dal momento che gli eroinomani sono esposti cronicamente a svariate sostanze oltre all’eroina, sono stati necessari ulteriori esperimenti >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Aldo Badiani Università degli Studi di ROMA "La Sapienza"
Obiettivo del Programma di Ricerca
Come descritto in dettaglio nella sezione 2.2, studi precedenti hanno dimostrato che la somministrazione cronica di oppioidi fenantrenici è in grado di modulare la sintesi dei metaboliti glucuronati della morfina: morfina-3-glucuronide (M3G) e la morfina-6-glucuronide (M6G). Questi metaboliti possiedono distinte attività farmacologiche. Mentre l'M3G possiede proprietà eccitatorie che contribuirebbero alla comparsa di tolleranza verso gli effetti della morfina (Yaksh and Harty, 1988; Skarke et al., 2005), l'M6G ha dimostrato di condividere con l’eroina il legame con un sottotipo recettoriale diverso da quello della morfina (Pasternak et al. 2001).

L’alterazione della sintesi di M6G e M3G potrebbe rivestire notevole interesse nell'ambito della terapia farmacologica dell'eroinismo. La capacità di indurre effetti eccitatori potenzialmente spiacevoli (tra i quali una maggiore sensibilità agli stimoli dolorosi) da parte dell'M3G potrebbe costituire una forma di antagonismo funzionale nei confronti degli effetti rinforzanti dell’eroina. A ciò si associerebbe inoltre una più rapida terminazione degli effetti farmacologici dell’eroina, poiché la trasformazione in M3G rappresenta il principale meccanismo di clearance della morfina formatasi dall’eroina. Una riduzione degli effetti rinforzanti dell’eroina potrebbe essere prodotta anche da manipolazioni che riducano la sintesi di M6G dal momento che vi sono fondati motivi per ritenere che questo >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
I principali effetti farmacologici della diacetilmorfina (ovvero dell’eroina), tra cui quello tossicomanico e quello analgesico, vengono comunemente attribuiti alla rapida trasformazione di questa sostanza in morfina. L’eroina è infatti considerata da molti poco più di un profarmaco della morfina, essendo rapidamente deacetilata a mono-acetilmorfina e quindi a morfina. Questa attribuzione non appare tuttavia completamente giustificata, poichè, tra l’altro non tiene conto del fatto che nel processo di biotrasformazione dell’eroina, la morfina non costituisce l’ultima tappa farmacodinamicamente attiva. Negli ultimi anni si è assistito infatti ad un crescente interesse per il ruolo svolto dai derivati glucuronati della morfina, primariamente la morfina-3-glucuronide (M3G) e la morfina-6-glucuronide (M6G), la cui sintesi e dovuto all'attività di enzimi epatici appartenenti alla famiglia delle UGT (Milne et al, 1996). Lungi dall'essere meri prodotti di un processo di detossificazione, l’M3G e l’M6G sembrano infatti partecipare in rilevante misura agli effetti di morfina ed eroina, soprattutto in condizioni di somministrazione cronica. In particolare, l'M6G ha dimostrato una potenza d'azione oppioide comparabile a quella della morfina e tale da contribuire in maniera importante agli effetti analgesici della morfina stessa e all'insorgere degli effetti ipnotico-sedatitivi che compaiono quando il farmaco viene somministrato a soggetti con insufficienza >>>