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PROGRAMMA DI RICERCA 2006

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
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Bibliografia
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Regulation of vascular permeability by vascular endothelial growth factors.
Parole Chiave
AQP1, ACQUAPORINE, ANGIOGENESI, TUMORE, INTERFERENZA DELL'RNA, SILENZIAMENTO GENICO, PERMEABILITÀ ALL'ACQUA, FARMACI, SCREENING SU VASTA SCALA

Studio del ruolo fisiologico della proteina canale per l'acqua Acquaporina-1 (AQP1) nel processo di angiogenesi

Università degli Studi di Bari
Abstract
L’angiogenesi è un importante processo naturale che avviene nell’organismo, sia in condizioni fisiologiche che patologiche. Le cellule endoteliali che formano la parete capillare controllano la permeabilità dei vasi in un modo che non è ancora ben noto. Interessantemente, i nuovi vasi sanguigni sembrano avere una permeabilità più alta di quelli già esistenti e questo determinerebbe un grosso flusso di acqua e macromolecole dalla vasculatura all’interstizio, con frequente formazione di edema (Bates and Harper, 2002).
Le cellule endoteliali esprimono, a livello della membrana plasmatica, la proteina canale per l’acqua Acquaporina-1 (AQP1), il cui ruolo nell’angiogenesi non è ancora noto. Il nostro gruppo di ricerca ha dimostrato un incremento dell'espressione dell'AQP1 direttamente correlato all'angiogenesi del midollo osseo in pazienti affetti da Mieloma Multiplo (MM) in fase attiva (Vacca et al., 2001a,b). Poichè il ruolo fisiologico primario svolto da questa proteina canale è direttamente correlato con lo scambio di acqua tra cellule endoteliali ed ambiente extracellulare, la maggiore espressione di AQP1 a livello dei vasi sanguigni dei pazienti MM potrebbe indurre un incremento della permeabilità della membrana endoteliale e, quindi, della permeabilità vascolare. In particolare, l'iper-espressione di AQP1 nei tumori potrebbe essere responsabile di processi patologici come l'edema, causato da un'alterata pressione oncotica o idrostatica >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Grazia Paola Nicchia Università degli Studi di BARI
Obiettivo del Programma di Ricerca
L’overespressione di una proteina canale per l’acqua, Acquaporina-1 (AQP1), sembra essere un importante prerequisito perchè si abbia angiogenesi.
L’ipotesi di questo progetto è che molecole in grado di modulare la funzione/espressione dell’AQP1 (farmaci e/o siRNA specifici) possano rappresentare un approccio semplice e diretto per studiare le basi molecolari del coinvolgimento dell’AQP1 nell’angiogenesi fisiologica e patologica. A tale scopo ci proponiamo di:

Obiettivo 1: Effettuare uno screening su vasta scala di composti chimici in grado di modulare la funzionalità dell'AQP1

Questo obiettivo sarà realizzato in collaborazione con il Prof. David C Spray (Neuroscience Department, AECOM, NY) ed il Prof. David Laurence (Biochemistry Department, AECOM, co-direttore dell' AECOM Chemical Genomics Laboratory) con i quali abbiamo una collaborazione in corso.
Il nostro gruppo ha già effettuato studi preliminari in cui una piccola libreria di composti chimici è stata utilizzata per mettere a punto il protocollo finale per uno screening su vasta scala con un saggio funzionale basato sulle misure del trasporto di acqua. A tale scopo sarà utilizzata una linea cellulare di fibroblasti (2497)poichè esprime alti livelli di AQP1 endogena nella membrana plasmatica. La libreria da utilizzare inizialmente consiste di >400 farmaci approvati dalla FDA che sono stati precedentemente utilizzati dal nostro gruppo per uno screening degli >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
L’angiogenesi, ovvero la crescita di nuovi vasi sanguigni, è un importante processo naturale che avviene nell’organismo, sia in condizioni fisiologiche sia patologiche. Il processo avviene nell’organismo sano, ad esempio, per ristabilire il flusso sanguigno verso i tessuti dopo un danno. Una angiogenesi ridotta è associata a stati patologici come l'infarto in cui una crescita insufficiente di vasi sanguigni ed una circolazione non propriamente ripristinata sono responsabili della morte dei tessuti. Una angiogenesi eccessiva è invece associata a patologie come il cancro, la cecità diabetica, l’artrite reumatoide, la psoriasi, e molte altre condizioni. In questi casi, nuovi vasi sanguigni nutrono i tessuti malati, i tessuti sani ma distrutti e, nel caso del cancro, i nuovi vasi consentono alle cellule tumorali di sfuggire nella circolazione e di finire in altri organi a formare metastasi.

Nell’angiogenesi “patologica” i tessuti malati rilasciano fattori di crescita angiogenici che attivano le cellule endoteliali preesistenti dei vasi sanguigni confinanti. Queste cellule cominciano a proliferare e migrare verso il tessuto malato. Le cellule endoteliali neo-formate formano nuovi vasi permettendo il flusso sanguigno. Le cellule endoteliali che formano la parete capillare controllano la permeabilità dei vasi in un modo che non è ancora ben noto. Interessantemente, i nuovi vasi sanguigni sembrano avere una permeabilità più alta di quelli già esistenti e questo >>>