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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2006

italiano - english
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
Classificazione geografica
Bibliografia
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Parole Chiave
HUNTINGTIN, PERDITA DI FUNZIONE, SOPRAVVIVENZA E DIFFERENZIAMENTO NEURONALE, BDNF, ORTOLOGO, DEUTEROSTOMI, SAGGIO DI COMPLEMENTAZIONE ETEROLOGA, RICCIO DI MARE

Analisi della funzione dell’huntingtina durante l’evoluzione

Università degli Studi di Milano
Abstract
L’Huntingtina è una proteina di 3144 amminoacidi, completamente solubile, con un tratto polimorfico di poliglutammine nella parte Nterminale (polyQ), la cui aberrante espansione causa la Malattia di Huntington (HD). Alcuni aspetti della malattia potessero essere causati dalla ridotta attività della proteina sana. Di conseguenza, la comprensione del ruolo fisiologico della proteina sana servirà a conoscere meglio i domini e le attività aberranti dell’huntingtina mutata.
La sequenza amminoacidica primaria dell’Huntingtina non aiuta a capire la sua relativa funzione, poiché l’analisi rivela solo alcuni consensus ma nessun dominio strutturale a funzione già nota.
In questo progetto intendiamo affrontare lo studio della funzione dell’huntingtina sana attraverso l’identificazione dei suoi domini strutturali e dei ruoli funzionali che via via sono emersi durante l’evoluzione e di come l’huntingtina ha maturato le sue attività, e quindi i suoi domini, lungo la filogenesi. Allo stato attuale, in assenza di informazioni sulla sua struttura tridimensionale e sui suoi domini, la comparazione della sequenza e delle relative attività biologiche tra le huntingtine di specie sempre più distanti dall’uomo, da valutare in saggi di complementazione funzionale, potrebbe essere una via importante di determinazione dei suoi domini funzionali, alcuni dei quali potrebbero aver acquisito specifica importanza nei mammiferi o essere particolarmente necessari per il sistema nervoso.
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Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Elena Cattaneo Università degli Studi di MILANO
Obiettivo del Programma di Ricerca
Questo progetto ha come obiettivo lo studio della funzione dell’huntingtina sana e in particolare vorremmo determinare se ci sono funzioni della proteina sana che si sono evolute durante la filogenesi e quali di esse siano divenute importanti per il funzionamento del sistema nervoso. Sebbene la malattia di Huntington sia una malattia da gain-of-function scatenata dall’espansione del polyQ, anche la perdita di funzione della proteina sana può giocare un ruolo importante nel fenotipo di malattia; infatti, insieme ad altri gruppi abbiamo proposto che alcuni aspetti della malattia possano essere causati dalla ridotta attività fisiologica della proteina. Di conseguenza, la comprensione del ruolo fisiologico della proteina sana sarà determinante per comprendere meglio i domini e le attività aberranti dell’huntingtina mutata.

Il progetto si propone di usare il saggio di complementazione in cellule di mammifero prive di huntingtina come metodo per valutare la funzione biologica di huntingtine eterologhe.
La combinazione di (a) dati bioinformatici sulle huntingtine di riccio di mare e topo con (b) la definizione della loro attività in saggi di complementazione in cellule embrionali staminali prive della loro huntigntina endogena (ES-/-) costituisce un nuovo approccio allo studio della funzione dell’huntingtina di mammifero.
Questo approccio è possibile poichè la perdita di huntingtina di mammifero causa difetti ben precisi in cellule ES e NS (embrionali e >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
L’Huntingtina è una proteina di 3144 amminoacidi, completamente solubile, con un tratto polimorfico di poliglutammine nella parte Nterminale (polyQ), la cui aberrante espansione causa la Malattia di Huntington (HD). La patologia è neurodegenerativa, progressiva, accompagnata da disfunzione neuronale e da morte di cellule neuronali in specifiche aree del cervello, e per la precisione nello striato e nella corteccia cerebrale. L'HD si trasmette in modo autosomico dominante, e questo, insieme a un certo numero di risultati sperimentali, identifica l’espansione del polyQ nella proteina mutata come l’evento scatenante la malattia (Sipione2001). In base a queste considerazioni e a recenti dati biologici (Cattaneo 2001, Cattaneo 2005), il nostro ed altri gruppi hanno recentemente proposto che alcuni aspetti della malattia potessero essere causati dalla ridotta attività della proteina sana.
Di conseguenza, la comprensione del ruolo fisiologico della proteina sana servirà a conoscere meglio i domini e le attività aberranti dell’huntingtina mutata.

La sequenza amminoacidica primaria dell’Huntingtina non aiuta a capire la sua relativa funzione, poiché l’analisi rivela solo alcuni consensus ma nessun dominio strutturale a funzione già nota. L’Huntingtina non ha omologia di sequenza con altre proteine ed è espressa ubiquitariamente nell’uomo ed nei roditori, con più alti livelli nei neuroni del CNS (Trottier 1995, Ferrante 1997, Fusco 1999). A livello >>>