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PROGRAMMA DI RICERCA 2006

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
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Classificazione geografica
Bibliografia
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Parole Chiave
RECETTORE BENZODIAZEPINICO PERIFERICO (PBR), LIGANDI IDROFILI DEL PBR, NEUROSTEROIDOGENESI, IMIDAZOPIRIDINE, CONIUGATI ANTITUMORALI, RILASCIO SITO-SPECIFICO DI FARMACI, VISUALIZZAZIONE RECETTORIALE; PET, RECETTORI GABA-A, MITOCONDRI

SINTESI E CARATTERIZZAZIONE FARMACOLOGICA DI NUOVE MOLECOLE SELETTIVE PER IL RECETTORE BENZODIAZEPINICO PERIFERICO UTILI PER LA MODULAZIONE DELLA NEUROSTEROIDOGENESI, PER LA DIAGNOSI DI MALATTIE NEURODEGENERATIVE E PER IL DIREZIONAMENTO DI FARMACI ANTITUMORALI

Università degli Studi di Cagliari
Abstract
Studi recenti hanno dimostrato che il recettore periferico per le benzodiazepine (PBR) svolge diversi ruoli fondamentali a livello cellulare tra cui la regolazione della sintesi di steroidi. Distinto dal recettore “centrale” per le benzodiazepine (CBR), il PBR è espresso sulla membrana mitocondriale, dove controlla la traslocazione del colesterolo nel compartimento interno del mitocondrio, sia a livello centrale (cellule gliali e neuroni) che in organi periferici prevalentemente a funzione endocrina. I composti steroidei, derivati dal metabolismo del progesterone e definiti “neurosteroidi”, come l’allopregnanolone e il THDOC, sono noti indurre marcati effetti antistress e ansiolitici, dovuti alla loro azione di membrana che si esplica attraverso una facilitazione della neurotrasmissione inibitoria rapida mediata dai recettori per l’acido gamma-aminobutirrico di tipo A (GABA-A) nel Sistema Nervoso Centrale. Fluttuazioni fisiologiche e/o patologiche delle concentrazioni di neurosteroidi potrebbero avere un ruolo determinante nella modulazione degli stati emozionali, così come nei meccanismi omeostatici e di plasticità neuronale che intervengono per attenuare e regolare un eccessivo livello di eccitazione scatenato da vari stimoli quali ad esempio uno stress acuto. Altri studi hanno dimostrato che l’espressione dei PBR può essere aumentata drammaticamente in diverse condizioni fisiologiche e patologiche, come in alcune malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer e >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Enrico Sanna Università degli Studi di CAGLIARI
Obiettivo del Programma di Ricerca
I recettori periferici per le benzodiazepine (PBR) sono recettori distinti dai recettori centrali per le benzodiazepine (CBR), associati al recettore GABA-A, e sono localizzati sulla membrana mitocondriale di cellule gliali e neuronali e di cellule di organi perferici come surrene, testicolo, ovario, polmone, fegato, cuore, nonché nelle piastrine, linfociti e glubuli rossi. Il PBR è coinvolto in numerose funzioni cellulari come la regolazione della proliferazione cellulare, risposta immunitaria, trasporto del colesterolo, trasporto di porfirina e biosintesi dell’eme, processi ossidatiti e morte cellulare programmata. In aggiunta, un altro ruolo fisiologico importante del PBR è la promozione della steroidogenesi sia a livello centrale che periferico. Infatti, questi recettori sono capaci di promuovere la traslocazione del colesterolo dai siti di deposito e di sintesi intracellulare verso la membrana mitocondriale interna, dove questo precursore viene ossidato a pregnenolone, dal cui successivo metabolismo originano gli altri steroidi. Quindi questo processo costituisce la tappa limitante della sintesi degli steroidi. Due metaboliti del progesterone, allopregnanolone e THDOC sono noti indurre, attraverso un’azione modulatoria positiva sui recettori GABA-A, effetti simili a quelli delle benzodiazepine e dei barbiturici, suggerendo che questi ormoni possono esser tra le molecole endogene più importanti nel controllo degli stati emozionali. Si ritiene inoltre che variazioni >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Il recettore periferico per le benzodiazepine (PBR), scoperto originariamente in quanto capace di legare la benzodiazepina diazepam con un’affinità relativamente elevata (1), è strutturalmente e funzionalmente distinto dal recettore centrale delle benzodiazepine (CBR), il quale è un sito associato al complesso recettoriale GABAA localizzato principalmente nel Sistema Nervoso Centrale (SNC). Dal punto di vista strutturale, il PBR è un complesso multimerico composto da tre differenti subunità proteiche. Una proteina recettore di 18-kDa, la cui sequenza aminoacidica (169 AA) presenta un grado di omologia dell’80% tra le diverse specie analizzate (umana, bovina, murina); l’analisi idropatica della sequenza primaria aminoacidica rivela la presenza di 5 segmenti transmembrana, un terminale amminico orientato verso lo spazio intermembranale mitocondriale ed un terminale carbossilico orientato verso il citoplasma cellulare. Questa subunità (18-kDa) è associata con due proteine, una delle quali avente massa molecolare di 32-kDa e che forma un canale anionico voltaggio-dipendente (VDAC) necessario per il legame delle BZ, e una seconda di 30-kDa trasportatrice di nucleotidi adeninici con funzione sconosciuta (2,3). Il VDAC è un canale ad alta conduttanza e scarsa selettività ionica, localizzato nella membrana mitocondriale esterna, in prevalenza nei siti di contatto di questa con la membrana mitocondriale interna. Il trasportatore di nucleotidi adeninici è invece localizzato sulla >>>