Contenuto
Ti trovi in: HOME »Programmi, progetti e risultati »I progetti »PRIN - Programmi di ricerca di Rilevante Interesse Nazionale»Programma di ricercaINIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE
PROGRAMMA DI RICERCA 2006
italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
- 1 - Supramolecular complexes of sorcin in the generation and regulation of Calcium-dependent cellular functions
- 2 - RUOLO DELLE INTERAZIONI MOLECOLARI NELL'ACQUISIZIONE DELLA STRUTTURA FUNZIONALE DI PROTEINE MODELLO
- 3 - Ruolo dell'interazione dei metalli con il sistema Ubiquitina/Proteasoma nella patogenesi delle malattie conformazionali
- 4 - Aspetti molecolari di patologie conformazionali proteiche. Ruolo dei fattori ambientali sulle variazioni strutturali di proteine per la progettazione e la sintesi di agenti ad attività antiaggregante, antiossidante, antiglicante e chelante nonchè per applicazioni in diagnostica.
- 5 - Interattomi proteici: identificazione e caratterizzazione di network cellulari in differenti condizioni fisiopatologiche
- 6 - Proteine di regolazione nelle piante: analisi biomolecolare dell'interazione di proteine 14-3-3 e calmodulina con proteine bersaglio.
- 7 - La rete di Interazioni fra proteine coniugate a Nedd8 o mono-ubiquitina ed i loro recettori
- 8 - Caratterizzazione molecolare dell'eritropoiesi:analisi post-genomica e funzionale del profilo di espressione proteica
- 9 - Strutture sopramolecolari. I complessi Dps (DNA-binding proteins from starved cells)-DNA e sorcina-canali del calcio e loro funzione biologica.
- 10 - Studio dei meccanismi molecolari e del ruolo fisiopatologico delle proteine HMGA nella trasmissione e trasduzione dei segnali ormonali e proliferativi.
Classificazione scientifico-disciplinare
- Area scientifico disciplinare: Scienze biologiche
Classificazione brevettuale
- CHEMISTRY; METALLURGY
- BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
- ORGANIC CHEMISTRY (such compounds as the oxides, sulfides, or oxysulfides of carbon, cyanogen, phosgene, hydrocyanic acid or salts thereof C01; products obtained from layered base-exchange silicates by ion-exchange with organic compounds such as ammonium, phosphonium or sulfonium compounds or by intercalation of organic compounds C01B33/44; macromolecular compounds C08; dyes C09; fermentation products C12; fermentation or enzyme-using processes to synthesise a desired chemical compound or composition or to separate optical isomers from a racemic mixture C12P; production of organic compounds by electrolysis or electrophoresis C25B3/00, C25B7/00)
- PEPTIDES (peptides in foodstuffs A23; obtaining protein compositions for foodstuffs, working-up proteins for foodstuffs A23J; preparations for medicinal purposes A61K; peptides containing beta-lactam rings C07D; cyclic dipeptides not having in their molecule any other peptide link than those which form their ring, e.g. piperazine-2,5-diones, C07D; ergot alkaloids of the cyclic peptide type C07D519/02; macromolecular compounds having statistically distributed amino acid units in their molecules, i.e. when the preparation does not provide for a specific; but for a random sequence of the amino acid units, homopolyamides and block copolyamides derived from amino acids C08G69/00; macromolecular products derived from proteins C08H1/00; preparation of glue or gelatine C09H; single cell proteins, enzymes C12N; genetic engineering processes for obtaining peptides C12N15/00; compositions for measuring or testing processes involving enzymes C12Q; investigation or analysis of biological material G01N33/00)
- BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
Classificazione geografica
- Regione: Lombardia
Bibliografia
• Andrei, M.E., Burger, C., Peral-Rubio, M.J., Battaglioli, E. et al. CoREST: a functional corepressor required for regulation of neural-specific gene expression. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 9873-9878.• Ballas, N., Battaglioli, E., et al. (2001) Regulation of neuronal traits by a novel transcriptional complex. Neuron 31, 353-365.
• Bannister J., Schneider, R., Kouzarides, T. (2002) Histone methylation: dynamic or static? Cell 109, 801-806.
• Bannister, A.J., Kouzarides, T. (2005) Reversing histone methylation. Nature 436, 1103-1106.
• Battaglioli, E., Andres, M.E., Rose, D.W., et al. (2002) REST repression of neuronal genes requires components of the hSWI.SNF complex. J. Biol. Chem. 277, 41038-41045.
• Biel, M., Wascholowski, V., Giannis, A. (2005) Epigenetics--an epicenter of gene regulation: histones and histone-modifying enzymes. Angew. Chem. Int. Ed. 44, 3186-3216.
• Binda, C., Li, M., Hubálek, F., Restelli, N., Edmondson, D.E., Mattevi, A. (2003) New insights into the mode of inhibition of human mitochondrial monoamine oxidase B from high resolution crystal structures. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 9750-9755.
• Binda, C., Hubálek, F., Herzig, Y., Sterling, J. Edmondson, D.E., Mattevi, A. (2005) Binding of Rasagiline-related Inhibitors to Human Monoamine Oxidases: A Kinetic and Crystallographic Analysis. J. Medicinal Chemistry 48, 8148-8154.
• Boggon, T.J., et al. (1999) Implication of tubby proteins as transcription factors by structure-based functional analysis. Science 286, 2119-2125.
• Bonazzi, M., et al. (2005) CtBP3/BARS drives membrane fission at dynamin-independent trafficking pathways. Nat. Cell Biol. 7, 570-580.
• Bruce, A.W. et al. (2004) Genome-wide analysis of repressor element 1 silencing transcription factor/neuron-restrictive silencing factor (REST/NRSF) target genes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 10458-10463.
• Chinnadurai, G. (2002) CtBP, an unconventional transcriptional corepressor in development and oncogenesis. Mol. Cell 9, 213-224.
• Chinnadurai, G. (2003) CtBP family proteins: more than transcriptional corepressors. Bioessays 25, 9-12.
• Coleman D.L., Eicher E.M. (1990) Fat (fat) and tubby (tub): two autosomal recessive mutations causing obesity syndromes in the mouse. J. Hered. 8, 424-427.
• Fjeld, C.C., Birdsong, W.T., Goodman, R.H. (2003) Differential binding of NAD+ and NADH allows the transcriptional corepressor carboxyl-terminal binding protein to serve as a metabolic sensor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 9202-9207.
• Forneris, F., Binda, C., Vanoni, M.A., Mattevi, A., Battaglioli, E., (2005a). Histone demethylation catalysed by LSD1 is a flavin-dependent oxidative process. FEBS Lett. 579, 2203 – 2207.
• Forneris, F., Binda, C., Vanoni, M.A., Battaglioli. E., Mattevi, A. (2005b). Human histone demethylase LSD1 reads the histone code. J. Biol. Chem. 280, 41360-41365
• Grunstein, M. (1997) Histone acetylation in chromatin structure and transcription. Nature 389, 342-352.
• Gu, S., et al. (1998) Tubby-like protein-1 mutations in autosomal recessive retinitis pigmentosa. Lancet 351, 1103-1104.
• Hagstrom, S.A., et al. (1998) Recessive mutations in the gene encoding the tubby-like protein TULP1 in patients with retinitis pigmentosa. Nat. Genet. 18, 174-176.
• Hidalgo Carcedo, C., et al. (2004) Golgi fragmentation during mitosis requires the membrane fissioning protein CtBP3/BARS. Science 305, 93-96.
• Humphrey, G.W., et al. (2001) Stable histone deacetylase complexes distinguished by the presence of SANT domain proteins CoREST/kiaa0071 and Mta-L1. J. Biol. Chem. 276, 6817-6824.
• Ikeda, A., et al.(2001) Neural tube defects and neuroepithelial cell death in Tulp3 knockout mice. Hum. Mol. Genet. 10, 1325-1334.
• Inche, A.G., La Thangue, N.B. (2006) Chromatin control and cancer-drug discovery: realizing the promise. Drug Discov. Today 11, 97-109.
• Ikeda A., Nishina P.M., Naggert J.K. (2002) The tubby-like proteins, a family with roles in neuronal development and function. J. Cell Sci. 115, 9-14.
• Jenuwein T., Allis, C.D. (2001) Translating the histone code. Science 293, 1074-1080.
• Kagey, M.H., Melhuish, T.A., Wotton, D. (2003) The polycomb protein Pc2 is a SUMO E3. Cell 113, 127-137.
• Kim, S., Benoiton, L., Paik, W.K. (1964). ?-Alkyllysinase. Purification and properties of the enzyme. J. Biol. Chem. 239, 3790-3796.
• Kumar, V., et al. (2002) Transcription corepressor CtBP is a NAD+-regulated dehydrogenase. Mol. Cell 10, 857-869.
• Lin, X., et al. (2003) Opposed regulation of corepressor CtBP by SUMOylation and PDZ binding. Mol. Cell 11, 1389-1396.
• Lunyak, V.V., et al. (2002) Corepressor-dependent silencing of chromosomal regions encoding neuronal genes. Science 29, 1747-1752.
• Massey, V. (1994) Activation of molecular oxygen by flavins and flavoproteins. J. Biol. Chem. 269, 22459-22462.
• Mattevi, A. (2006) To be or not to be an oxidase: challenging the oxygen reactivity of flavoenzymes. Trends Biochem. Sci., in press.
• Metzger, E., et al. (2005) LSD1 demethylates repressive histone marks to promote androgen-receptor-dependent transcription. Nature 437, 436-439.
• Nardini, M., Spanò, S., Cericola, C., Pesce, A., Massaro, A., Millo, E., Luini, A., Corda, D., Bolognesi, M. (2003) CtBP/BARS: a dual-function protein involved in transcription co-repression and Golgi membrane fission. EMBO J. 22, 3122-3130.
• Nardini, M., Svergun, D., Konarev, P.V., Spanò, S., Fasano, M., Bracco, C., Pesce, A., Donadini, A., Cericola, C., Secundo, F., Luini, A., Corda, D., Bolognesi, M. The C-terminal domain of the transcritional co-repressor CtBP is intrinsically disordered. (2006) Protein Sci., in press.
• Santagata, S., et al. (2001) G-protein signaling through tubby proteins. Science 15, 2041-2050.
• Schaeper, U., et al. (1995) Molecular cloning and characterization of a cellular phosphoprotein that interacts with a conserved C-terminal domain of adenovirus E1A involved in negative modulation of oncogenic transformation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 10467-10471.
• Shi, Y., et al. (2003) Coordinated histone modifications mediated by a CtBP co-repressor complex. Nature 422, 735-738.
• Shi, Y., et al. Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell 119, 941-953.
• Shi, Y.J., et al. (2005) Regulation of LSD1 histone demethylase activity by its associated factors. Mol Cell. 19, 857-864.
• Spotswood, H.T., Turner, B.M. (2002) An increasingly complex code. J. Clin. Invest. 110, 577-582.
• Shiri-Sverdlov, R., et al. (2006) Identification of TUB as a novel candidate gene influencing body weight in humans. Diabetes 55, 385-389.
• Svergun, D.I., Koch, M.H.J. (2002) Advances in structure analysis using small-angle scattering in solution. Curr. Opin. Struct. Biol. 12, 654-660.
• Turner, J., and Crossley, M. (2001) The CtBP family: enigmatic and enzymatic transcriptional co-repressors. Bioessays 23, 683-690.
• Weigert, R., et al. (1999) CtBP/BARS induces fission of Golgi membranes by acylating lysophosphatidic acid. Nature 402, 429-433.
• Yoo, C.B., Jones, P.A. (2006) Epigenetic therapy of cancer: past, present and future. Nature Rev. Drug Discovery 37, 37-50.
• Zhang, Q., Piston, D.W., Goodman, R.H. (2002) Regulation of corepressor function by nuclear NADH. Science 295, 1895-1897.
• Zhang, Q., et al. (2003) Homeodomain interacting protein kinase 2 promotes apoptosis by downregulating the transcriptional corepressor CtBP. Cell 115, 177-186.
• Zhang, Q., Nottke, A., Goodman, R.H. (2005) Homeodomain-interacting protein kinase-2 mediates CtBP phosphorylation and degradation in UV-triggered apoptosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 2802-2807.
Parole Chiave
REGOLAZIONE TRASCRIZIONE, MODIFICA DELLA CROMATINA, ISTONI, COMPLESSI PROTEICI, BIOLOGIA STRUTTURALE, LYSINE-SPECIFIC HISTONE DEMETHYLASE 1, C-TERMINAL BINDING PROTEIN, SVILUPPO, TUMORIGENESIProprieta’ strutturali e attivita’ funzionale di un complesso proteico modificante la cromatina nell’uomo
Università degli Studi di MilanoAbstract
Il nucleosoma, l'unità fondamentale che costituisce la cromatina, è una particella compatta composta da un filamento di DNA in doppio filamento, avvolto attorno al cuore istonico; i residui N-terminali degli istoni sono bersaglio di molteplici modificazioni post-traduzionali (metilazione, acetilazione, fosforilazione e SUMOilazione). Tali modifiche agiscono in modo combinatoriale e sequenza-dipendente, costituendo una sorta di vocabolario per la regolazione di processi della trascrizione genica (il “codice istonico”). L’epigenetica studia i meccanismi che permettono la trasmissione di un particolare fenotipo dalla cellula madre alle cellule figlie senza alterare il genotipo, ed i modi in cui l’espressione genica cambia durante il differenziamento cellulare. La comprensione di questi processi può avere un profondo impatto sulle nostre capacità di analizzare l’insorgenza e lo sviluppo di malattie, di tumori, dell’invecchiamento e del funzionamento delle cellule staminali, come evidenziato dal crescente interesse per “terapie epigenetiche” e “farmaci epigenetici". In particolare, inibitori della metilazione del DNA e della deacilazione degli istoni sono in uno stadio avanzato di sperimentazione clinico-oncologica. Pertanto, la comprensione del ruolo svolto da proteine coinvolte nella generazione dei percorsi epigenetici costituisce il razionale per lo sviluppo di strategie su cui basare terapie nuove ed efficaci.La proposta qui introdotta è focalizzata sullo >>>
Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Martino Bolognesi Università degli Studi di MILANOObiettivo del Programma di Ricerca
Scopo principale di questa proposta è stabilire consocenze avanzate relative alle basi strutturali e alla funzione di complessi proteici implicati nella regolazione della trascrizione tramite modifiche della cromatina. Sulla base di recenti studi condotti in collaborazione tra le UO proponenti, il progetto di ricerca pone domande specifiche sul ruolo e sulle proprietà di due proteine nucleari (CtBP e LSD1) coinvolte nella modifica degli istoni, quindi della cromatina. Su una scala di tempi più estesa, la serie di indagini proposta mira ad una comprensione approfondita dei processi epigenetici che sempre più risultano alla base di sviluppo, differenziamento e tumorigenesi.Le attività specifiche svolte dalle tre UO (UNIMI-1, UNIPV-2, UNIMI-3) sono dettagliate nei Mod.B associati. Il progetto scaturisce da una precedente collaborazione scientifica tra UNIPV-2 e UNIMI-3, supportata da un progetto PRIN-2004, che ha portato alla scoperta dell’enzima LSD1. La ovvia connessione con le linee di ricerca attive presso UNIMI-1, riguardanti la caratterizzazione del complesso CtBP, ha suggerito la costituzione del network che presenta questa domanda. Collaborazioni scientifiche precedenti tra UNIMI-1 e UNIPV-2 sono ampiamente documentate in letteratura (v. www.rcsb.org/pdb).
Obiettivo_1. Strutture tridimensionali di Carboxyl-terminal binding proteins (CtBPs). Le CtBP sono proteine multifunzionali coinvolte nella regolazione genica, nella ristrutturazione del Golgi e >>>
Durata
24 mesiBase di partenza scientifica nazionale o internazionale
L’epigenetica si identifica con lo studio dei cambiamenti nella funzionalità del genoma che si realizzano senza modifiche del DNA e che permettono di trasmettere “pattern” di espressione genica da una cellula madre alle cellule figlie durante i processi di differenziamento. La particella nucleosomale è costituita da un assemblaggio compatto di DNA attorno all’ottamero istonico. Gli aminoacidi N-terminali degli istoni protrudono dal nucleosoma, formando delle code flessibili che sono bersaglio di varie modifiche epigenetiche post-traduzionali, quali metilazioni, fosforilazioni, acetilazioni e SUMOilazioni (Grunstein, 1997; Spotswood e Turner, 2002). Queste modifiche agiscono in modo combinatoriale formando una sorta di vocabolario cellulare per la regolazione dell’espressione genica (Jenuwein e Allis, 2001). Ciascun tipo cellulare è contraddistinto dal proprio pattern di modifiche epigenetiche che formano il cosiddetto “codice epigenetico”.L’epigenetica ha un impatto formidabile su moltissimi aspetti della medicina molecolare (specialmente sul cancro e l’invecchiamento); per questi motivi si registra un crescente interesse per le terapie e i farmaci cosiddetti “epigenetici” (solo nei primi mesi del 2006 sono stati pubblicate due “review” importanti su questi argomenti; Yoo e Jones, 2006; Inche e La Thangue, 2006). Una prova del potenziale terapeutico dell’epigenetica è data dall’efficacia di inibitori che agiscono su vari processi di modifica della cromatina. In >>>



