RICERCA ITALIANA     

Studio dell’integrazione tra segnali extracellulari e controllo della proliferazione e differenziamento attraverso le modificazioni postraduzionali di fattori trascrizionali chiave.

Università degli Studi di Trieste

Abstract

Le vie di trasduzione del segnale sono essenziali per qualsiasi aspetto della fisiologia cellulare e se alterate predispongono a svariate patologie tra cui il cancro. Da semplici moduli, durante l’evoluzione queste vie si sono successivamente trasformate, in complesse reti molecolari costituite da proteine altamente interconnesse. Una delle sfide più importanti della moderna oncologia molecolare è quella di caratterizzare la funzione di proteine che come “nodi critici” di queste reti integrano tra loro diverse vie di trasduzione del segnale.
Il soppressore tumorale p53 è sicuramente tra le proteine maggiormente interconnesse considerato il suo ruolo, nel regolare l’arresto del ciclo cellulare, l’apoptosi il differenziamento, la riparazione del DNA in risposta ad una ampia varietà di segnali stressogeni. Su p53 convergono oltre che segnali indotti da danno anche quelli generati da altre vie metaboliche e tra queste la via di TGFbeta e Notch.
Un altro fattore chiave è sicuramente il fattore di trascrizione MEF2 che oltre al ruolo svolto nello sviluppo e funzionamento della muscolatura striata e liscia scheletrica e cardiaca ha anche funzioni come fattore pro-apoptotico e come effettore di diverse vie di segnalazione mitogeniche.
Malgrado l’enorme quantità di dati disponibili per entrambi questi fattori poco noti sono ancora i meccanismi che controllano queste molteplicità di funzioni e cosa regola la loro specificità trascrizionale; cosa porta p53 o Mef2 >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Giannino Del Sal Università degli Studi di TRIESTE

Obiettivo del Programma di Ricerca

Le vie di trasduzione del segnale sono essenziali per qualsiasi aspetto della fisiologia cellulare e se alterate predispongono a svariate patologie. Da semplici moduli, durante l’evoluzione, queste vie si sono successivamente trasformate in complesse reti molecolari costituite da proteine altamente interconnesse. Meccansimi di regolazione deputati alla coordinazione di diverse vie di trasduzione sono essenziali per il corretto funzionamento di questo circuito e svolgono un ruolo essenziale per la vitalità dell’organismo. Le proteine che risultano maggiormente interconnesse, e in grado di collegare tra di loro diverse vie, risultano particolarmente importanti per la fisiologia delle cellula. In questo contesto, un esempio molto esplicativo è fornito dalla via di segnalazione dell’oncosopressore tumorale p53 e dalle proteine ad esso relate p73 e p63.
p53 è un potente fattore di trascrizione che, attivato in risposta a svariati stimoli, regola una moltitudine di processi quali il ciclo cellulare, l’apoptosi, il differenziamento la riparazione del DNA etc (Harris and Levine, 2005). La sua centralità è sottolineata dalla frequenza con la quale si riscontra alterata nei tumori umani (nel 50% di tutti i casi, Soussy and Lozano, 2005). p53 comunque, non risulta solo attivata da stress genotossici, ma su di essa convergono segnali originati anche da altre vie e tra queste quella di TGFbeta (dove p53 è richiesto per regolare l’espressione TGFbeta dipendente di p21) (Cordenonsi >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Lo sviluppo di orgamismi multicellulari è strettamente dipendente da meccansimi in grado di controllare status delle cellule all’interno di un tessuto e di tessuti all’interno di organi. Questo dipende da un elaborato sistema di comunicazione biochimica basta su vie di trasduzione del segnale che sono in grado di integrare stimoli generati dall’ambiente extracellulare con quelli intracellulari. Alterazioni di queste vie hanno profondi effetti sull’omeostasi cellulare e predispongono a diverse situazioni patologiche.
Il cancro, per esempio, è il risultato della perturbazione di vie molecolari con funzioni chiave nel controllo della proliferazione cellulare e stabilità genomica e anche se tumori diversi presentano alterazioni distinte, risultano invariabilmente compromessi meccanismi di riparazione del DNA oltre a vie di controllo della crescita cellulare, differenziamento, sviluppo e dell’apoptosi (pathways di wnt-beta catenina, Notch, TGF-beta ecc.). Le vie di trasduzione del segnale sono organizzate in reti complesse, ed altamente interconnesse tra di loro attraverso proteine che rappresentano dei veri e propri “nodi critici” di questo sistema con funzioni chiave nel regolare l'intensità ed effetti prodotti da una particolare stimolo.

L’identificazione e caratterizzazione di queste proteine “nodi critici” e dei meccansimi che regolano le loro funzioni è una delle sfide più importanti della moderna oncologia molecolare.

Una delle >>>