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PROGRAMMA DI RICERCA 2006

italiano - english
Programmi di ricerca simili:
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Bibliografia
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Parole Chiave
RECETTORI P2 NEURONALI E GLIALI, NEURODEGENERAZIONE, NEUROPROTEZIONE, SINTESI DI NUOVI LIGANDI P2, RILASCIO CEREBRALE DI ATP E UTP IN CORSO DI ISCHEMIA, TRANS-ATTIVAZIONE DEI RECETTORI PER I FATTORI DI CRESCITA DA PARTE DI RECETTORI A G-PROTEINA P2Y, ISCHEMIA CEREBRALE, NEUROGENESI, STRUTTURA QUATERNARIA, OLIGOMERIZZAZIONE E DINAMICA RECETTORIALE DEI RECETTORI P2Y

RECETTORI PURINERGICI E NEUROPROTEZIONE

Università degli Studi di Milano
Abstract
Le azioni biologiche dei nucleotidi extracellulari (e-N) adeninici (ATP, ADP) e uridinici (UTP e UDP) sono mediate da 7 recettori-canale P2X e 8 recettori a G-proteina P2Y. Si postula che ATP sia rilasciato nel cervello ischemico e contribuisca al danno da ictus, una delle maggiori cause di morte e invalidità nei paesi occidentali. Con il nostro precedente PRIN RECETTORI PURINERGICI E NEUROPROTEZIONE, abbiamo mostrato che e-N inducono morte neuronale e gliosi infiammatoria. Inoltre, in un modello di ischemia cerebrale focale nel ratto abbiamo fornito la prima prova diretta di rilascio di ATP in vivo e dimostrato che un antagonista P2 non selettivo riduce il danno tissutale e il deficit funzionale, proponendo i recettori P2 come bersagli per nuove strategie neuroprotettive. Tuttavia, anche UTP e altri nucleotidi possono essere liberati nel cervello ischemico, e, mentre alcuni recettori P2 inducono morte, altri sottotipi recettoriali sembrano essere neuroprotettivi, soprattutto alcuni recettori P2Y attivati da e-N uridinici. Quindi, la definizione del rapporto fra nucleotidi adeninici e uridinici nel cervello ischemico e del ruolo differenziale dei diversi recettori P2 potrebbe aiutare a sfruttare al meglio gli effetti benefici dei e-N e attenuarne le azioni deleterie. Questi due obiettivi rappresentano le priorità del presente programma che a tale scopo integrerà l’espertise delle unità di Milano, Firenze, Roma e Pisa nella biologia, fisiologia e farmacologia del sistema >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Mariapia Abbracchio Università degli Studi di MILANO
Obiettivo del Programma di Ricerca
I nucleotidi extracellulari (e-) adeninici e uridinici svolgono ruoli fisiopatologici attivando 7 recettori-canale P2X e 8 recettori P2Y a G-proteina. E' stato ipotizzato che nel cervello ischemico vengano rilasciate grandi quantità di ATP e, attraverso il nostro precedente programma (PRIN) “RECETTORI PURINERGICI E NEUROPROTEZIONE”, abbiamo dimostrato che gli e-nucleotidi contribuiscono al danno ischemico, inducendo morte neuronale e astrogliosi infiammatoria. Inoltre, l’antagonista P2 Reattivo Blu 2 (RB2) riduce il danno cerebrale e il deficit neurologico nel modello di ischemia da occlusione dell’arteria cerebrale media (MCAo) nel ratto, suggerendo che agendo sui recettori P2 si possano attuare nuove strategie per patologie neurodegenerative acute (trauma e ischemia) o croniche (morbo di Alzheimer, di Parkinson e di Huntington). Tuttavia, anche UTP e altri nucleotidi uridinici potrebbero essere rilasciati in corso di ischemia e esistono evidenze che alcuni fra i recettori P2Y che rispondono a nucleotidi uridinici possono essere neuroprotettivi. Determinare il rapporto fra nucleotidi adeninici/uridinici durante ischemia e comprendere il duplice ruolo svolto dai recettori P2 potrà quindi aiutare a sfruttarne gli effetti benefici, limitando quelli deleteri. Su queste basi, obiettivi del presente PRIN sono:
1) DISEGNARE E SINTETIZZARE NUOVI LIGANDI P2. La riuscita di questo programma dipende in gran parte dalla disponibilità di ligandi selettivi verso i vari >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
La possibilità di intervenire farmacologicamente sulle patologie neurodegenerative si basa sulla conoscenza dei meccanismi alla base della morte neuronale e dei processi riparativi. In questo ambito, l’ischemia cerebrale è una delle cause principali di morte e disabilità permanente, per il numero di pazienti colpiti (circa 1 milione ogni anno) e le conseguenze individuali e sociali. Questo programma di ricerca rappresenta la prosecuzione del precedente Programma di Interesse Nazionale (PRIN) "RECETTORI PURINERGICI E NEUROPROTEZIONE", incentrato sul ruolo di nucleotidi e nucleosidi (e dei loro recettori) nel modulare la morte delle cellule cerebrali e/o i processi neuroriparativi. Il presente programma si basa sul contributo altamente integrato e interdisciplinare delle stesse Unità che hanno partecipato con successo al precedente PRIN e sull’avanzamento delle conoscenze scientifiche in questo campo di ricerca cui i proponenti hanno contribuito.

ESISTONO VARI PURINOCETTORI CHE RISPONDONO A NUCLEOTIDI E NUCLEOSIDI
Nucleosidi e nucleotidi attivano specifici recettori extracellulari: i recettori P1 per adenosina (i sottotipi A1, A2A, A2B e A3; Fredholm et al., 1994) e i recettori P2 per i nucleotidi adeninici e uridinici, suddivisi in recettori ionotropici P2X e a G-proteina P2Y (Abbracchio &amp; Burnstock, 1994). Finora sono stati identificati 7 recettori P2X (P2X1-7), la cui attivazione aumenta la permeabilità a Na+ e Ca2+ (Khakh et al. >>>