Vai al contenuto| Home page|

   Ti trovi in: HOME »Programmi, progetti e risultati »I progetti »PRIN - Programmi di ricerca di Rilevante Interesse Nazionale»Programma di ricerca
INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2006

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
Classificazione geografica
Bibliografia
1.Stork PJ, Schmitt JM. Trends Cell Biol. 2002;12:258-66
2.Kimura T, Van Keymeulen A, Golstein J, Fusco A, Dumont JE, Roger PP. Endocr Rev. 2001; 22, 631-656
3.Mayo KE, Miller T, DeAlmeida V, Godfrey P, Zheng J, Cunha SR. Recent Prog Horm Res 2000; 55, 237-266
4.Vallar L. Spada A, Giannattasio G. Nature 1987; 330, 566-567
5.Landis C, Masters SB, Spada A, Pace AM, Bourne HR, Vallar L. Nature 1989; 340, 692-696,
6. Suarez HG, du Villard JA, Caillou B, Schlumberger M, Parmentier C, Monier R. Oncogene 1991; 6, 677-679
7. Boston BA, Mandel S, LaFranchi S, Bliziotes M. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79, 890-893
8. Fragoso MC, Latronico AC, Carvalho FM, Zerbini MC, Marcondes JA, Araujo LM, Lando VS, Frazzatto ET, Mendonca BB, Villares SM. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83, 2074-2078
9. Weinstein LS, Shenker A, Gejman PV, Merino MJ, Friedman E, Spiegel AM. N Engl J Med 1991; 325, 1688-1695
10. Lania A, Persani L, Ballarè E, Mantovani S, Losa M, Spada A. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83, 1624-1628
11. Hayward BE, Kamiya M, Strain L, Moran V, Campbell R, Hayashizaki Y, Bonthron DT. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998; 95, 10038-10043
12. Peri A, Conforti B, Baglioni-Peri S, Luciani P, Cioppi F, Buci L, Corbetta S, Ballare E, Serio M, Spada A. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86, 2111-2117
13.Cho-Chung YS. Perspectives in Cancer Research. 1990; 50, 7093-10
14.Cho-Chung YS, Clair T, Tagliaferri P, Ally S, Katsaros D, Tortora G, Neckers L, Avery TL, Crabtree GW, Robins RK. Cancer Invest. 1989; 7, 161-177
15. Miller WR, Hulme MJ, Cho-Chung YS, Elton RA. Eur J Cancer. 1993; 29A, 989-991
16. Kirschner LS, Carney JA, Pack SD, Taymans SE, Giatzakis C, Cho YS, Cho-Chung YS, Stratakis CA. Nat Genet. 2000; 26, 89-92
17. Casey M, Vaughan CJ, He J, Hatcher CJ, Winter JM, Weremowicz S, Montgomery K, Kucherlapati R, Morton CC, Basson CT. J Clin Invest. 2000; 106, R31-R38 18. Bertharat J, Groussin L, Sandrini F, Matyakhina L, Bei T, Stergiopoulos S, Papageorgioo T, Bourdeau I, Kirschner LS, Vincent-Dejean C, Perlemoine K, Gicquel C, Bertagna X, Stratakis CA. Canc Res. 2003; 63, 5308-5319
19. Lionel G, Jullian E, Perlemoine K, Louvel A, Leheup B, Luton JP, Bertagna X, Bertherat J. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87, 4324-4329
20. Lania A, Mantovani G, Ferrero S, Pellegrini C, Bondioni S, Peverelli E, Braidotti P, Locatelli M, Zavanone M, Ferrante E, Bosari S, Beck-Peccoz P and Spada A. Cancer Res 2004; 64, 9193-9198
21. Mantovani G, Bondioni S, Ferrero S, Gamba B, Ferrante E, Peverelli E, Corbetta S, Locatelli M, Rampini P, Beck-Peccoz P, Spada A, Lania AG. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90, 6721-4
22.Conti M, Richter W, Mehats C, Livera G, Park JY, Jin C. J Biol Chem 2003; 278, 5493-5496
23. Okamoto, T., Schlegel, A., Scherer, P.E. and Lisanti, M.P. Journal of Biological Chemistry, 1998; 273, 5419-5422
24. Simons, K. and Toomre, D. Nature Rev. Mol.Cell.Biol. 2000; 1, 31-39
25. Hoeller, D., Volarevic, S. and Dikic, I. Curr Opin Cell Biol. 2005; 17, 107-111
26. Schwartz, M.A. and Baron, V. Curr Opin Cell Biol. 1999; 11, 197-202
27. Guzzi, F., Zanchetta, D., Cassoni, P., Guzzi, V., Francolini, M., Parenti, M. and Chini, B. Oncogene, 2002; 21, 1658-1667
28. Rimoldi, V., Reversi, A., Taverna, E., Rosa, P., Francolini, M., Cassoni, P., Parenti, M. and Chini, B. Oncogene, 2003; 22, 6054-6060
29. Brown, D.A. and London, E. 1998; 14, 111-136
30. London, E. and Brown, D.A. Biochim Biophys Acta, 2000; 1508, 182-195
31. Kolanjiappan, K., Ramachandran, C.R. and Manoharan, S. Clin Biochem, 2003; 36, 61-65
32. Freeman, MR and Solomon KR. J Cell Biochem. 2004; 91, 54-69
33. Li H.Y., Appelbaum F.R., William C.L., Zager R.A. and Banker D.E. Blood 2003; 101, 3628-3634
34. Duncan R.E., El-Sohemy A., and Archer M.C. J Biol Chem. 2004; 279, 33079-33084
35. Waterham HR, Koster J, Romeijn GJ, et al. Am J Hum Genet. 2001; 69, 685-694
36. Greeve I, Hermans-Borgmeyer I, Brellinger, et al. J Neurosci. 2001; 20, 7345-7352
37. Sarkar D, Imai T, Kambe F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86, 5130-5137.
38. Luciani P, Ferruzzi P, Arnaldi G, Crescioli C, Benvenuti S, Nesi G, Valeri A, Greve I, Serio M, Mannelli M, Peri A. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89, 1332-9.
39. Crameri A, Biondi E, Kuehnle K, et al. The EMBO Journal 2006; 25, 432-443
40. Lu X, Kambe F, Cao X, et al. Endocrinology 2006 [Epub ahead of print]
41. Di Stasi D, Vallacchi V, Campi V, et al. 2005; 115, 224-230
42. Wong, W. and Scott, J.D. 2004; 5, 959-970
43. Colledge M, Scott JD. Trends Cell Biol. 1999; 9, 216-221
44. Feliciello A, Gottesman ME, Avvedimento EV. J Mol Biol. 2001; 308, 99-114
45. Moss SB, Gerton GL. Trends Endocrinol Metab. 2001; 12, 434-440
46. Ballaré E, Persani L, Lania AG, Filopanti M, Giammona E, Corbetta S, Mantovani S, Arosio M, Beck-Peccoz P, Faglia G, Spada A. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86, 3809-14
47. Filopanti M, Ronchi C, Ballaré E, Bondioni S, Lania AG, Losa M, Gelmini S, Peri A, Orlando C, Beck-Peccoz P, Spada A. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90, 4824-4828
48. Hofland LJ, Lamberts SW. Endocr Rev. 2003; 24, 28-47
49. Molitch ME. Pituitary. 2003; 6, 19-27
50. Luciani P, Gelmini S, Ferrante E, Lania A, Benvenuti S, Baglioni S, Mantovani G, Cellai I, Ammannati F, Spada A, Serio M, Peri A. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90, 6156-6161
51. Colao A, Filippella M, Di Somma C et al. Somatostatin analogs in treatment of non-growth hormone-secreting pituitary adenomas. Endocrine 2003; 20, 279-283
Parole Chiave
ADENOMI IPOFISARI, CASCATA CAMP, SELADIN-1, COLESTEROLO, RAFTS LIPIDICI E CAVEOLAE, CASCATA RAS-RAF-ERK, APOPTOSI, PROLIFERAZIONE, SOMATOSTATINA

Studio del signalling intracellulare e dei microdomini di membrana nel controllo dei processi proliferativi ed antiproliferativi nei tumori ipofisari.

Università degli Studi di Firenze
Abstract
La cascata cAMP-dipendente ha un ruolo centrale nell’origine e progressione dei tumori ipofisari. Tuttavia, questa via di “signalling” può avere anche un ruolo anti-proliferativo e svolgere ad esempio azione pro-apoptotica in alcuni tipi cellulari ipofisari. I meccanismi alla base di queste due opposte funzioni non sono del tutto chiari. E’ stato proposto che in alcuni tipi cellulari l'attivazione del cAMP e della PKA si associ all'inibizione della cascata ERK, che è strettamente associata ai fenomeni proliferativi. Inoltre, la localizzazione di recettori e molecole del “signalling” in microdomini subcellulari, in particolare nei “lipid rafts”, può avere un ruolo essenziale nella modulazione di segnali proliferativi o antiproliferativi.
Il progetto di ricerca, della durata di 24 mesi e che coinvolge tre unità con competenza specifica riconosciuta a livello nazionale ed internazionale, intende analizzare alcuni aspetti, in larga parte originali, dei meccanismi biologici e molecolari responsabili della formazione e progressione dei tumori ipofisari e della resistenza al trattamento farmacologico in una parte non esigua di queste neoplasie. Particolare attenzione sarà dedicata al rapporto tra localizzazione di recettori e molecole del “signalling” in “lipid rafts” e la loro attività biologica. Gli obbiettivi principali saranno tre: 1) Caratterizzazione dei segnali proliferativi della via del cAMP in quei tumori in cui non siano stati identificati eventi >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Alessandro Peri Università degli Studi di FIRENZE
Obiettivo del Programma di Ricerca
Obbiettivo primario del progetto sarà lo studio dei principali meccanismi molecolari coinvolti nella regolazione della proliferazione in cellule tumorali di origine ipofisaria. In particolare, sarà analizzato come la localizzazione subcellulare di recettori e di molecole coinvolte nel “signalling” correla con la risposta proliferativa. Nell’ambito di questa tematica, attenzione sarà posta anche sui meccanismi responsabili della resistenza alla terapia con analoghi della somatostatina (SST) e con dopamino-agonisti, che può rendere problematico il trattamento medico dei tumori ipofisari. Le tre unità hanno specifiche competenze, che possono nell'insieme contribuire a sviluppare in modo esauriente lai ricerca, che sarà articolata nei seguenti punti:

1. Valutazione dell'effetto proliferativo o antiproliferativo della via cAMP-dipendente nei tumori ipofisari ed in linee cellulari corrispondenti. In particolare, si intende:
1a) Analizzare l'effetto dell'attivazione della via del cAMP in adenomi ipofisari sugli indici di proliferazione cellulare. Mutazioni dell'oncogene gsp o della subunità regolatoria RI della protein-chinasi A (PKA) saranno ricercate su tessuti tumorali. Colture primarie saranno allestite ed, in assenza delle suddette mutazioni, la via cAMP-dipendente sarà attivata mediante stimolazione dell'adenilato ciclasi o mediante alterazione del rapporto tra subunità RI/RII della PKA. Analoghe manipolazioni saranno >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
L’ipofisi è bersaglio di numerosi neuro-ormoni che riconoscono specifici recettori appartenenti alla superfamiglia dei recettori accoppiati alle proteine G (GPCR) e che svolgono un ruolo cruciale sia nella differenziazione e proliferazione cellulare che nella sintesi e secrezione ormonale. Importanti evidenze in vivo, quali la presenza di tumori ipofisari e sindromi da eccesso ormonale dovuti alla produzione ectopica di GHRH e CRH, indicano che alcuni GPCR mediano segnali proliferativi nelle cellule ipofisarie bersaglio.
Neuro-ormoni come il GHRH ed il CRH attivano GPCR accoppiati alla proteina Gs stimolatoria e di conseguenza alla stimolazione dell’enzima adenilato ciclasi e dei livelli intracellulari di AMP ciclico (cAMP). Questo secondo messaggero è coinvolto nella regolazione di molteplici funzioni cellulari in gran parte dipendenti dall’attivazione della proteinchinasi A (PKA). Il cAMP può esercitare un effetto stimolatorio od inibitorio sulla crescita cellulare a seconda del tipo cellulare (1). Infatti, in alcune cellule l’aumento di cAMP determina arresto del ciclo cellulare o soppressione dell'azione mitogenica di alcuni fattori di crescita, mentre in altre promuove la transizione dalla fase G0 a quella G1 stimolando la crescita cellulare (2,3). In accordo con il ruolo proliferativo svolto dal GHRH nelle cellule somatotrope, mutazioni somatiche del gene codificante per la subunità alfa della proteina Gs (GNAS1), che determinano la costitutiva attivazione >>>