RICERCA ITALIANA     

Cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro: identificazione di mutazioni patogene, correlazione con dati clinici ed istopatologici e dimostrazione del loro effetto patogeno in modelli sperimentali

Università degli Studi di Padova

Abstract

Il presente progetto si propone di approfondire lo studio genetico, clinico e patologico della cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro (arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: ARVC), mediante un approccio interdisciplinare. Recentemente il nostro gruppo ha identificato 4 dei 6 geni (RyR2, Plakoglobina, Plakofilina-2, Desmoplakina, Desmogleina-2 e TGFbeta3)le cui mutazioni causano la malattia. Quattro di questi codificano per proteine delle giunzioni intercellulari, indicando che un difetto di queste strutture possa essere alla base dello sviluppo della malattia in una frazione significativa di soggetti.
L’Unità di ricerca clinica avrà il compito di studiare le caratteristiche cliniche di un gruppo di 80 probandi e di 120 loro familiari risultati portatori di una mutazione patogena, allo scopo di evidenziare se particolari caratteristiche cliniche, sia in termini di alterazioni anatomiche che di instabilità elettrica, possano essere associate a mutazioni di specifici geni. I soggetti studiati verranno coinvolti in un programma di follow-up allo scopo di analizzare l’esordio clinico della malattia e la progressione,con eventuale interessamento anche del ventricolo sinistro. Inoltre, una parte rilevante dell’impegno dell'Unità di ricerca clinica sarà costituita dalla valutazione critica dei criteri di diagnosi di ARVC, formulati nel 1994.
L'Unità di ricerca genetica avrà il compito di effettuare lo screening di mutazioni nei geni ARVC >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Andrea Nava Università degli Studi di PADOVA

Obiettivo del Programma di Ricerca

Il presente progetto si articola in più linee tra loro strettamente interconnesse, destinate a produrre dei risultati nel corso dell'intero progetto:

1.Screening di mutazioni di geni noti in soggetti affetti da Cardiomiopatia Aritmogena del Ventricolo Destro. Dopo lo screening di mutazioni sui 4 geni noti presenti nel nostro terrirorio(DSP, TGFb3, PKP2 e DSG2) già effettuato su 80 probandi affetti da ARVC e su numerosi familiari, di cui 120 sono risultati portatori di mutazione, lo studio si propone di studiare altri 100 probandi. L’obiettivo è non solo di aumentare le conoscenze sulla variabilità di mutazioni patogene del gene in questione, ma anche di identificare, nella famiglia cui il caso indice appartiene, tutti i portatori asintomatici della mutazione patogena.
2.Identificazione di nuovi geni responsabili della ARVC. Attualmente il lavoro e' rivolto all' identificazione del gene ARVD4 (Rampazzo et al., 1997), la cui regione critica è delimitata dai marcatori D2S1391 e D2S159. Verrà attuato un’approccio bioinformatico per scegliere i geni candidati all’interno di tale regione. Inoltre, nel DNA di soggetti affetti che non presentano mutazioni in alcuno dei geni finora identificati verranno analizzati geni candidati che codificano per proteine che fanno parte delle giunzioni cellulari, come desmocollina 2, p0071, desmina, connessina 43, alpha e beta catenina.
3.Studio dell’espressione clinica delle mutazioni dei geni ARVC: dato >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

La cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro (arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: ARVC) è una patologia che interessa prevalentemente il ventricolo destro e che di solito appare in giovane età. L’alterazione anatomica presente nella patologia è la conseguenza di una perdita diffusa o segmentaria della muscolatura del ventricolo destro con sostituzione fibro-adiposa ed è dovuta a morte miocitaria seguita da un processo di riparazione e molti fattori possono giocare un ruolo nella patogenesi della malattia. La necrosi non è legata ad ischemia miocardica né a processi infettivi e sembra essere geneticamente determinata (1-3). Nel 1988 è stato dimostrato per la prima volta che l’ARVC è ereditata come un carattere autosomico dominante a penetranza incompleta (4). Da allora, la ricerca genetica ha portato all’identificazione di sei geni responsabili della determinazione genetica della malattia (5-11). La forma ARVD2 è dovuta a mutazioni nel gene RYR2 (6), che codifica per un canale implicato nel rilascio di calcio e la forma ARVD1 è associata a mutazioni in regioni regolative del gene TGF-beta3 (7), che codifica per una citochina implicate nei processi di produzione di fibrosi. Tutti gli altri geni legati alla maalttia finora identificati codificano per proteine implicate nei desmosomi: la plakoglobina (JUP) che causa la sindrome di Naxos, una forma recessiva associata a cheratosi palmoplantare e capelli ricci (8); la desmoplakina (DSP) che causa la forma ARVD8 >>>