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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2006

italiano - english
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES OR MICRO-ORGANISMS (immunoassay G01N33/53); COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
Classificazione geografica
Bibliografia
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Parole Chiave
INIBITORI DELLE DEACETILASI ISTONICHE, LEUCEMIE MIELOIDI ACUTE, DIFFERENZIAMENTO CELLULARE, APOPTOSI, TERAPIA DIFFERENZIATIVA, ESPRESSIONE GENICA, DNA MICROARRAY

Progettazione, sintesi, caratterizzazione e sviluppo di nuovi inibitori delle deacetilasi istoniche con potenziali attività traslazionali per il trattamento delle leucemie mieloidi acute

Università degli Studi di Firenze
Abstract
Questa ricerca si propone di sintetizzare, caratterizzare e sviluppare nuovi inibitori delle deacetilasi istoniche (HDACi) capaci di indurre arresto della crescita e/o differenziamento e/o apoptosi in cellule di leucemia mieloide acuta (AML) umana, e offrire, in prospettiva, opportunità traslazionali per un uso clinico.
Chimicamente, questi composti derivano dalle etrazepine tra cui WEB-2086 e WEB-2170 (indicati come WEB) e benzodiazepine (BZD); si ricorda che il nostro ed altri laboratori hanno osservato che WEB/BZD come tali esercitano già attività antileucemiche attraverso vie HDACi-indipendenti. Abbiamo pensato di aumentare le proprietà antitumorali di WEB/BZD coniugandoli con acido idrossamico per produrre ibridi WEB/BZD-idrossamati che agissero come HDACi. Dati preliminari ottenuti con alcuni di questi ibridi sono incoraggianti ed indicano che il progetto è fattibile e porta alla sintesi di agenti antileucemici (attivi a dosi micromolari come riportato per SAHA) capaci di indurre iperacetilazione istonica, riarrangiamento della cromatina, differenziamento e/o apoptosi in cellule AML.
Il progetto si svilupperà nel corso di 2 anni utili per disegnare, sintetizzare, e caratterizzare gli ibridi WEB/BZD-idrossamati in vitro, ex vivo su cellule di AML e in modelli murini di leucemia promielocitica acuta (APL). Sono coinvolti due UO, afferenti a aree diverse della stessa Università, che lavoreranno in stretta collaborazione. L’UO2 avrà il compito di produrre una >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Francesco Paoletti Università degli Studi di FIRENZE
Obiettivo del Programma di Ricerca
Lo scopo primario di questa ricerca riguarda la progettazione, sintesi, caratterizzazione e sviluppo di una nuova classe di inibitori delle deacetilasi istoniche (HDACi) capaci di ristabilire il controllo della crescita ed indurre differenziamento e/o apoptosi in cellule di leucemie mieloidi acute (AML). Questi composti – sintetizzati a partire dalle etrazepine quali gli antagonisti del recettore del PAF WEB2086 e WEB2170 (WEB) o le benzodiazepine (BZD) – si otterranno coniugando queste molecole con l'acido idrossamico per formare ibridi WEB/BZD-idrossamati con attività HDACi. Alcuni esempi e risultati preliminari di questo approccio sperimentale riguardanti l'efficacia di tre ibridi WEB/BZD-idrossamati già sintetizzati sono riportati nelle Descizioni del modello A e B. I loro effetti riguardano l'induzione della iperacetilazione istonica, del differenziamento e/o apoptosi in cellule AML.

Il progetto avrà una durata di due anni e sarà realizzato da 2 Unità Operative (UO) che, attraverso differenti approcci metodologici, utilizzaranno la loro esperienza specifica e lavoreranno in maniera complementare per raggiungere gli obiettivi indicati. UO2 è la "Unità chimica" responsabile per la progettazione e sintesi dei nuovi WEB/BZD-idrossamati che saranno successivamente testati in vitro dai componenti della "Unità biologica" UO1. Alla fine solo alcuni (2-3) degli ibridi molecolari più attivi saranno impiegati per analizzare le >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
PREMESSA
Esperimenti in vitro su una serie di linee neoplastiche hanno dimostrato che il trattamento con inibitori delle deacetilasi istoniche (HDAC inibitori, HDACi) porta ad un incremento globale e gene-specifico dell'acetilazione istonica e alla riattivazione di geni silenziati in modo anomalo. Questo fenomeno è stato associato all'induzione del differenziamento e dell'apoptosi in cellule trasformate. Sulla base di queste osservazioni molti di questi agenti hanno avuto uno sviluppo clinico per il trattamento di tumori solidi ed ematologici. Noi crediamo che questo progetto, volto alla caratterizzazione e sviluppo di una nuova classe di HDACi attivi specificamente verso le leucemie mieloidi acute (AML) umane potrebbe portare a risultati di potenziale interesse anche dal punto di vista translazionale e clinico.
Nella scrittura di questa sezione Generale di Background, piuttosto che descrivere in dettaglio quello che abbiamo già spiegato in dettaglio nei Background delle singole unità, abbiamo preferito evidenziare i progressi recenti della ricerca sui HDACi per quanto riguarda ovviamente le loro proprietà antitumorali; d'altra parte, comunque, abbiamo tentato di informare anche sui loro target molecolari, l'efficacia e le prospettive in una più ampia valutazione e interpretazione dei ruoli effettivi dei HDACi nel metabolismo e sviluppo di cellule normali e trasformate.
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