Contenuto
Ti trovi in: HOME »Programmi, progetti e risultati »I progetti »PRIN - Programmi di ricerca di Rilevante Interesse Nazionale»Programma di ricercaINIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE
PROGRAMMA DI RICERCA 2006
italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
- 1 - Isolamento e caratterizzazione molecolare e funzionale delle cellule staminali leucemiche (LSCs) per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche.
- 2 - Nuove conoscenze fisiopatologiche per nuove prospettive terapeutiche del colangiocarcinoma
- 3 - Nuove strategie immunomodulatorie nella Malattia di Graves: ruolo delle chemochine e delle cellule T regolatorie
- 4 - Medulloblastoma: studio delle vie molecolari di sviluppo e progressione tumorale allo scopo di identificare approcci terapeutici innovativi
- 5 - Interazione con i sistemi biologici di materiali nanoparticolati di nuova sintesi: modelli sperimentali per la stima del rischio per la salute umana.
- 6 - Nuove prospettive sull'immunità innata e l'immunoterapia.
- 7 - Sialidasi umane: biologia strutturale, biochimica funzionale e implicazioni patologiche
- 8 - Un modello pre-clinico di terapia antitumorale e rigenerazione ossea con cellule staminali mesenchimali geneticamente modificate
- 9 - Ruolo di TRAIL nella fisiopatologia emopoietica e vascolare
- 10 - Il fattore di trascrizione NF-kB nella regolazione del differenziamento ed apoptosi del sistema immune.
Classificazione scientifico-disciplinare
- Area scientifico disciplinare: Scienze mediche
- Area scientifico disciplinare: Scienze biologiche
Classificazione brevettuale
- CHEMISTRY; METALLURGY
- BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES OR MICRO-ORGANISMS (immunoassay G01N33/53); COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- ORGANIC CHEMISTRY (such compounds as the oxides, sulfides, or oxysulfides of carbon, cyanogen, phosgene, hydrocyanic acid or salts thereof C01; products obtained from layered base-exchange silicates by ion-exchange with organic compounds such as ammonium, phosphonium or sulfonium compounds or by intercalation of organic compounds C01B33/44; macromolecular compounds C08; dyes C09; fermentation products C12; fermentation or enzyme-using processes to synthesise a desired chemical compound or composition or to separate optical isomers from a racemic mixture C12P; production of organic compounds by electrolysis or electrophoresis C25B3/00, C25B7/00)
- PEPTIDES (peptides in foodstuffs A23; obtaining protein compositions for foodstuffs, working-up proteins for foodstuffs A23J; preparations for medicinal purposes A61K; peptides containing beta-lactam rings C07D; cyclic dipeptides not having in their molecule any other peptide link than those which form their ring, e.g. piperazine-2,5-diones, C07D; ergot alkaloids of the cyclic peptide type C07D519/02; macromolecular compounds having statistically distributed amino acid units in their molecules, i.e. when the preparation does not provide for a specific; but for a random sequence of the amino acid units, homopolyamides and block copolyamides derived from amino acids C08G69/00; macromolecular products derived from proteins C08H1/00; preparation of glue or gelatine C09H; single cell proteins, enzymes C12N; genetic engineering processes for obtaining peptides C12N15/00; compositions for measuring or testing processes involving enzymes C12Q; investigation or analysis of biological material G01N33/00)
- BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- HUMAN NECESSITIES
- MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES (bringing into special physical form A61J [N: mechanical aspects]; chemical aspects of, or use of materials for deodorisation of air, for disinfection or sterilisation, or for bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; compounds per se C01, C07, C08, C12N; soap compositions C11D; micro-organisms per se C12N) [C0203]
- MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
Classificazione geografica
- Regione: Lombardia
Bibliografia
1. Levine JS et al. N Engl J Med 2002; 346:752–632. Meroni PL et al. Curr Opin Rheumatol 2001; 13(5):377-82
3. Meroni PL et al. Drug Disc Today: Dis Mech 2004; 1:309-14
4. Tincani A et al. Autoimmunity 2003; 36:27–32
5. Meroni PL et al. Lupus 2004; 13:649-52
6. De Wolf F et al. Am J Obstet Gynecol 1982; 142:829–34
7. Hanly JG et al. Arthritis Rheum 1988; 31:358–66
8. Nayar R et al. Hum Pathol 1996; 27:201–06
9. Peaceman AM et al. Am J Obstet Gynecol 1993; 169:1403–06
10. Rand JH. Circ Res 2002; 11:29-37
11. Out HJ et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1991; 41:179–86
12. Sebire NJ et al. Hum Reprod 2002; 17:1067–71
13. Lyden TW et al. J Reprod Immunol 1992; 22:1–14
14. Sthoeger ZM et al. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90:6464–7
15. Di Simone N et al. Arthritis Rheum 2000; 43:140–50
16. Ornoy A et al. Lupus 2003; 12:573–8
17. McIntyre JA. Am J Reproduct Immunol 1992; 28:127–31
18. Vogt E et al. Am J Obstet Gynecol 1996; 174:700–7
19. Katsuragawa H et al. Biol Reprod 1997; 56:50–8
20. Blank M et al. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88:3069–73
21. Ikematsu W et al. Arthritis Rheum 1998; 41:1026–39
22. Adler RR et al. Biol Reprod 1995; 53:905–10
23. Rote NS et al. Am J Reprod Immunol 1998; 39:125–36
24. Chamley LW et al. Lancet 1998; 352:1037–8
25. Aplin JD et al. J Reprod Fertil Suppl 2000; 55:57–64
26. Di Simone N et al. Fertil Steril 2002; 77:805–11
27. Bose P et al. Am J Obstet Gynecol 2004; 191:2125-31
28. Matalon ST et al. Am J Reprod Immunol 2004; 51:144-51
29. Di Simone N et al. Ann NY Acad Sci 2006; in press
30. Mak IYH et al. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:2581-8
31. Pierro E et al. Fertil Steril 1999; 71:342-6
32. Holers VM et al. J Exp Med 2002; 195:211-20
33. Girardi G et al. J Clin Invest 2003; 112:1644-54
34. Munakata Y et al. Thromb Haemost 2000; 83:728-31
35. Pierangeli SS et al. Arthritis Rheum 2005; 52:2120-4
36. Fischetti F et al. Blood 2005; 106:2340-6
37. Berman J et al. J Immunol 2005; 174:485-90
38. Hunt JE et al. J Immunol 1994; 152:653–59
39. Sheng Y et al. J Immunol 1996; 157: 3744–51
40. Di Simone N et al. Ann Rheum Dis 2005; 64:462-7
41. Vega-Ostertag ME et al. Arthritis Rheum 2005; 52:s599
42. Zhang J et al. Blood 2005; 105:1964-9
43. Raschi E et al. Blood 2003; 101:3495-500
44. de Groot PG et al. Thromb Res 2004; 114:455-9
45. Kristoffersen EK et al. Am J Reprod Immunol 1996; 36:141-9
46. Hirata T et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:548-6
47. Kim DH et al. J Biol Chem 1996; 271:8373-80
48. Vega-Ostertag ME et al. Arthritis Rheum 2004; 50:2911-9
49. Bohgaki M et al. Int Immunol 2004; 16:1632-41
50. Lutters BCH et al. J Biol Chem 2003; 278:33831-8
51. Pierangeli S et al. Proceedings of the IVth SIICA Conference, Brescia 5-7 June 2005, pp 76
52. Cook DN et al. Nat Immunol 2004; 5:975-9
53. Vega-Ostertag ME et al. Abstract. Arthritis Rheum 2005; suppl
54. Miyakis S et al. J Thromb Haemost. 2006; 4:295-306
55. Hochberg MC. Arthritis Rheum 1997; 40:1725
56. Vitali C et al. Ann Rheum Dis 2002; 61:554-8
57. Lonzetti LS et al. Arthritis Rheum 2001; 44:735-6
58. Smolen JS et al. Arthritis Rheum 1998; 41:768-77
59. Arnett FC et al. Arthritis Rheum 1988; 31:315-24
60. Mosca M et al. Lupus 2000; 9:445-50
61. Exner T et al. Br J Haematol 1978; 40:143-51
62. Fretts RC. Am J Obstet Gynecol 2005; 193:1923-35
63. Del Papa N et al. Arthritis Rheum 1996; 39:758-66
64. Tincani A et al. J Immunol 1996; 157:5732-8
65. Pierangeli SS et al. Thromb Haemost 2000; 84:388-95
66. Vigano P et al. Acta Obstet Gynecol Scand 1993; 72(2):87-92
67. Johnson GA et al. Biol Reprod 2003; 69:1458-71
68. Meroni PL et al. Clin Immunol 2004; 112:169-74
69. Scotton CJ et al. J Immunol 2005; 174:834-45
70. Vouret-Craviari V et al. Infect Immun 1997; 65:1345-50
71. Fleming SD et al. J Immunol 2004; 173:7055-61
72. Thurman JM et al. Mol Immunol 2005; 42:87-97
Parole Chiave
SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI, TROFOBLASTO, CELLULE DECIDUALI, CELLULE ENDOMETRIALI, ABORTIVITA’ RICORRENTE, BETA2 GLICOPROTEINA I, INFIAMMAZIONE, COMPLEMENTO, CHEMOCHINECOMPLICANZE OSTETRICHE DA ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI: meccanismi patogenetici molecolari quali nuovi target terapeutici e marcatori prognostici.
Università degli Studi di MilanoAbstract
Evidenze epidemiologiche/sperimentali indicano che gli anticorpi anti-fosfoplipidi (aPL) sono un fattore di rischio acquisito, suscettibile di trattamento terapeutico, per aborti ricorrenti e complicanze gravidiche.Comunque i meccanismi dell’insuccesso aPL-mediato della gravidanza sono ancora argomento di ricerca.Gli aPL si associano strettamente a trombosi, ma gli eventi trombotici non giustificano tutti gli aborti.D’altra parte c’è l’evidenza di un effetto diretto sul trofoblasto in vitro,dimostrata da differenziazione difettiva e apoptosi aumentata. Una reattività diretta è supportata anche da: a)l’espressione del target principale degli aPL (beta2glicoproteina I [GPI]) sul trofoblasto umano, che spiega la reattività diretta degli aPL (in particolare degli ab anti-beta2GPI), b)nostri dati preliminari indicanti che gli ab aPL/anti-beta2GPI legano anche cellule deciduali/endometriali umane in vitro.Il progetto affronterà questo tema:a)ampliando i dati sulla reattività degli ab aPL/anti-beta2GPI con le cellule deciduali/endometriali umane;b)valutando se il binding degli ab aPL/anti-beta2GPI alle cellule deciduali/endometriali possa influenzare le loro funzioni in vitro (in particolare sintesi di prolattina, espressione di integrine e secrezione di Tumor Necrosis Factor [TNF] alfa) come precedentemente osservato per la proliferazione/differenziazione del trofoblasto; c)indagando se i recettori/co-recettori putativi della beta2GPI su cellule endoteliali e piastrine (Annessina >>>Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Pier Luigi Meroni Università degli Studi di MILANOObiettivo del Programma di Ricerca
L’obiettivo principale del progetto è indagare i meccanismi patogenici mediati dagli ab aPL/anti-beta2GPI e responsabili dei difetti di placentazione associati alla sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi (APS).Gli obiettivi specifici del progetto sono:
(1) Dimostrare la reattività diretta degli ab aPL/anti-beta2GPI con strutture superficiali di membrana di cellule deciduali/endometriali e la capacità degli anticorpi di modulare le funzioni cellulari, analogamente a quanto dimostrato con il trofoblasto.
(2) Identificare il possibile ruolo di specifici recettori di membrana (Annessina A2, ApoER2) e co-recettori del signalling (TLR-4) nel binding di beta2GPI al trofoblasto e alle cellule deciduali/endometriali umani in vitro.
(3) Indagare le vie di signalling innescate dal legame degli ab aPL/anti-beta2GPI con la beta2GPI espressa sulla membrana di cellule di trofoblasto e deciduali/endometriali.
(4) Valutare la capacità di anticorpi bloccanti specifici per Anessina A2, ApoER2 e TLR-4 o di ligandi neutri dei recettori (TIFI, RAP) di competere/inibire : a) il binding di beta2GPI a monolayer di trofoblasto e cellule deciduali/endometriali, b) le vie di trasduzione del signalling e c) gli effetti funzionali indotti nelle cellule dagli ab aPL/anti-beta2GPI in vitro.
(5) Valutare l’effetto protettivo di ligandi neutri o di ab bloccanti in un modello sperimentale in vivo di perdita fetale aPL-indotta.
(6) Valutare il ruolo patogenico >>>
Durata
24 mesiBase di partenza scientifica nazionale o internazionale
1.BackgroundGli anticorpi antifosfolipidi (aPL) sono una famiglia eterogenea di autoanticorpi (autoab) identificabili per la loro capacità di prolungare i test funzionali di coagulazione PL-dipendenti e/o reagire con complessi di PL anionici e proteine che legano PL in test in fase solida. La beta2 glicoproteina I (beta2GPI) è il principale target antigenico e l’acronimo aPL/anti-beta2GPI definisce la più importante sottopopolazione di ab patogenetici (1).
Gli aPL sono associati con trombosi arteriose e/o venose ricorrenti e/o con aborti ripetuti e complicanze gravidiche (pre-eclampsia precoce e grave) in assenza di altri fattori di rischio noti. La presenza di aPL in pazienti con questi eventi definisce la sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS). L’APS può essere primaria o associata a malattie autoimmuni (principalmente lupus eritematoso – SLE)(1).
Gli aPL, oltre ad essere uno strumento diagnostico, hanno effetti patogenetici in modelli sperimentali in vitro ed in vivo. Inoltre studi clinici prospettici hanno confermato l’associazione tra aPL e manifestazioni cliniche di APS. Quindi la sindrome è ora accettata come malattia autoimmune ab-mediata(2,3).
2. Meccanismi patogenetici di aborto aPL-mediato
Sono stati suggeriti diversi meccanismi patogenetici per spiegare le manifestazioni ostetriche associate a APS (4,5).
2.1 Manifestazioni trombotiche
Trombosi intraplacentari con alterato scambio di sangue >>>
