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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2006

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • HUMAN NECESSITIES
    • AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
      • ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
      • PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES (bringing into special physical form A61J [N: mechanical aspects]; chemical aspects of, or use of materials for deodorisation of air, for disinfection or sterilisation, or for bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; compounds per se C01, C07, C08, C12N; soap compositions C11D; micro-organisms per se C12N) [C0203]
Classificazione geografica
Bibliografia
1) Olivotto I, Cecchi F., Gistri R, Lorenzoni R, Chiriatti G, Girolami F, Torricelli F, Camici PG. Relevance of coronary microvascular flow impairment to long term remodeling and systolic dysfunction in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 1043-8
2) Fanin M, Nascimbeni AC, Fulizio L, Spinazzi M, Melacini P, Angelini C. (). Generalized Lysosome-Associated Membrane Protein-2 Defect Explains Multisystem Clinical Involvement and Allows LeuKocyte Diagnostic Screening in Danon Disease. Am J Pathol 2006; 168: 1309-20
3) Biagiotti T, Damico M, Marzi I, Di Gennaro P, Arcangeli A, Wanke E, Olivotto M. Cell renewing in neuroblastoma: electrophysiological and immunocytochemical characterization of stem cells and derivatives. Stem Cells. 2006; 24: 443-53
4) Olivotto I, Maron MS, Adabag AS, Casey SA, Vargiu D, Link MS, Udelson JE, Cecchi F., Maron BJ. Gender-related differences in the clinical presentation and outcome of hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 480-7 1.
5) Cecchi F, Olivotto I, Betocchi S., Rapezzi C, Conte MR, Sinagra G, Zachara E, Gavazzi A, Rordorf R, Carnemolla G, Porcu M, Nistri S, Gruppillo P, Giampaoli S. The Italian Registry for hypertrophic cardiomyopathy: a nationwide survey. Am Heart J 2005; 150: 947-54
6) Ommen Sr, Maron BJ, Olivotto I, Maron MS, Cecchi F, Betocchi S., Gersh BJ, Ackerman MJ, Mccully RB, Dearani JA, Schaff HV, Danielson GK, Tajik AJ, Nishimura RA. Long-term effects of surgical septal myectomy on survival in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2005; 46; 470-6
7) Cherubini A, Hofmann G, Pillozzi S, Guasti L, Crociani O, Cilia E, Di Stefano P, Degani S, Balzi M, Olivotto M., Wanke E, Becchetti A, Defilippi P, Wymore R, Arcangeli A. Human ether-a-go-go-related Gene 1 Channels Are Physically Linked to {beta}1 Integrins and Modulate Adhesion-dependent Signaling. Mol Biol Cell. 2005; 16: 2972-83
8) Sacconi L, D'amico M, Vanzi F, Biagiotti T, Antolini R, Olivotto M., Pavone FS (). Second-harmonic generation sensitivity to transmembrane potential in normal and tumor cells. J Biom Opt 2005; 10: 24014
9) Boito CA, Melacini P, Vianello A, Prandini P, Gavassini BF, Bagattin A, Siciliano G., Angelini C, Pegoraro E. Clinical and molecular characterization of limb girdle muscular dystrophy type 2I patients. Arch Neurol 2005; 62: 1894-9
10) Cuomo S, Marciano F, Migaux ML, Finizio F, Pezzella E, Losi Ma, Betocchi S. Abnormal QT interval variability in patients with hypertrophic cardiomyopathy: can syncope be predicted?. J Electrocardiol 2004; 37: 113-9
11) Losi MA, Betocchi S., Aversa M, Lombardi R, Miranda M, D'alessandro G, Cacace A, Tocchetti CG, Barbati G, Chiariello M. Determinants of atrial fibrillation development in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2004; 94: 895-900
12) Pace L, Betocchi S., Losi MA, Della Morte AM, Ciampi Q, Nugnez R, Chiariello M, Salvatore M. Sympathetic nervous function in patients with hypertrophic cardiomyopathy assessed by [123I]-MIBG: relationship with left ventricular perfusion and function. Q J Nucl Med Mol Im 2004; 48: 20-5
13) Lastraioli E, Guasti L, Crociani O, Polvani S, Hofmann G, Witchel H, Bencini L, Calistri M, Messerini L, Scatizzi M, Moretti R, Wanke E, Olivotto M., Mugnai G, Arcangeli A. HERG1 gene and HERG1 protein are overexpressed in colorectal cancers and regulate cell invasion of tumor cells. Cancer Res. 2004; 64: 606-11
14) Maron BJ, Bonow RO, Cannon RO, Leon MB, Epstein SE. Hypertrophic cardiomyopathy: interrelations of clinical manifestations, pathophysiology, and therapy. N Engl J Med 1987; 316: 780-844.
15) Marian AJ, Roberts R. The molecular genetic basis for hypertrophic cardiomyopathy. J Mol Cell Cardiol 2001; 33: 655-70.
16) Cuda G, Fananapazir L, Zhu WS, Sellers JR, Epstein ND. Skeletal muscle expression and abnormal function of beta-myosin in hypertrophic cardiomyopathy. J Clin Invest 1993; 91: 2861-5.
17) Marian AJ, Zhao G, Seta Y, Roberts R, Yu QT. Expression of a mutant (Arg92 Gln) human cardiac troponin T, known to cause hypertrophic cardiomyopathy, impairs adult cardiac myocyte contractility. Circ Res 1997; 81: 76–85.
18) Marian AJ. Pathogenesis of diverse clinical and pathological phenotypes in hypertrophic cardiomyopathy. Lancet 2000; 355: 58-60.
19) Ashrafian H et al. Hypertrophic cardiomyopathy: a paradigm for myocardial energy depletion. Trends in Genetics, 2003, 19:263-268.
20) Yang Z, McMahon CJ, Smith LR, Bersola J, Adesina AM, Breinhold JP, Kearney DL, Dreyer WJ, Denfield SW, Price JF, Grenier M, KerteszNJ, Clunie SK, Fernbach SD, Southern JF, Berger S, Towbin JA, Bowles KR, Bowles NE. Danon disease as an underrecognized cause of hypertrophic cardiomyopathy in children. Circulation 2005; 112: 1612-7.
21) Arad M, Maron BJ, Gorham JM, Johnson WH, Saul P, Perez-Atayde A R, Spirito P, Wright GB, Kanter RJ, Seidman CE, Seidman JG.Glycogen storage diseases presenting as hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med; 2005; 352: 362-72.
22) Murphy RT, Mogensen J, McGarry K, Bahl A, Evans A, Osman E, Syrris P, Gorman G, Farrell M, Holton JL, Hanna MG, Hughes S, Elliott PM, McRae CA, McKenna WJ. Adenosine monophophate-activated protein kinase disease mimicks hypertrophic cardiomyopathy and Wolff-Parkinson-White syndrome. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 922-30.
23) Nishino I, Fu J, Tanjii K, Yamada T, Shimojo S, Koori T, Mora M, Riggs JE, Oh SJ, Koga Y, Sue CM, Yamamoto A, Murakami N, Shanske S, Byrne E, Bonilla E, Nonaka I, Di mauro S, Hirano M: Primary LAMP-2 deficiency causes X-linked vacuolar cardyomyopathy and myopathy (Danon disease). Nature 2002; 406: 906-10.
24) Danon MJ, DiMauro S, Manaligod JR, Eastwood A, Naidu S, Schlisefeld LH: Lysosomal storage disease with normal acid maltase. Neurology 1981; 31: 51-57.
25) Fanin M, Nascimbeni AC, Fulizio L, Spinazzi M, Melacini P, Angelini C. Generalized lysosome-associated membrane protein-2 defect explains multistystem clinical involvement and allows leucocyte diagnostic screening in Danon disease. Am J Pathol 2006; 168: 1309-20.
26) Elliott PM, Poloniecki J, Dickie S, Sharma S, Monserrat L, Varnava A, Mahon MG, McKenna WJ. Sudden Death in Hypertrophic Cardiomyopathy: Identification of High Risk Patients. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 2212– 8
27) Maron BJ, Shen WK, Link MS, Epstein AE, Almquist AK, Daubert JP, Bardy GH, Favale S, Rea RF, Boriani G, Estes M, Spirito P, Casey SA, Stanton MS, Betocchi S. Efficacy of Implantable Cardioverter-Defibrillators for the Prevention of Sudden Death in Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med 2000; 342: 365-73
Parole Chiave
CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA, MORTE IMPROVVISA, CONTRATTILITÀ, FIBROSI, MALATTIA DI DANON, GENETICA

Fisiopatologia del rischio aritmico e dello scompenso cardiaco nella cardiomiopatia ipertrofica: aspetti genetici, sperimentali e clinici.

Università degli Studi di Napoli "Federico II"
Abstract
Questo progetto di ricerca mira a studiare la patogenesi della cardiomiopatia ipertrofica, in relazione ad eventi clinicamente rilevanti come la morte improvvisa o lo scompenso cardiaco. Lo studio, data la sua complessità, è multidisciplinare e si avvale di tecniche in vitro ed in vivo, e dell'analisi di pazienti.
Per verificare l'ipotesi che vede una depressione contrattile alla base del rilascio di fattori cardiotrofici e profibrotici (responsabili dell'ipertrofia e della fibrosi interstiziale) si studierà la meccanica di miofibrille muscolari cardiache contenenti proteine mutate (mutazioni riscontrabili in patologia spontanea). La contrattilità sarà anche valutata in un modello murino knock-out per la proteina C legante la miosina, che sviluppa una cardiomiopatia ipertrofica simile a quella umana. Nello stesso modello e nell'uomo sarà studiata la relazione tra fattori di crescita (IGF-1 e TGF-β1) ed ipertrofia e fibrosi interstiziale. Nell'uomo, poi, sarà analizzato l'impatto tra fibrosi e rischio di morte improvvisa.
Le modalità di espressione del fenotipo saranno valutate comparando pazienti con mutazioni delle proteine sarcomeriche a pazienti con quadro fenotipico di cardiomiopatia ipertrofica secondaria a disturbi non sarcomerici (in particolare malattie da accumulo). Saranno anche studiati soggetti portatori della mutazione causale che non hanno espresso il fenotipo, e saranno paragonati a quelli che il fenotipo >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Sandro Betocchi Università degli Studi di NAPOLI "Federico II"
Obiettivo del Programma di Ricerca
Questo progetto rappresenta la continuazione e l'evoluzione di uno presentato e finanziato nel 2004: il progetto verteva sullo sviluppo dell'ipertrofia, l'evoluzione dall'ipertrofia alla forma dilatativa, e le relazioni tra ipertrofia, matrice extracellulare e meccanica in cardiomiopatia ipertrofica. Nell'ambito di quel progetto, iniziato nel gennaio 2005, le Unità stanno lavorando molto efficacemente in cooperazione e stanno ottenendo buoni risultati: dopo poco più di anno sono stati pubblicati risultati da tutte le Unità, con un Impact Factor complessivo di oltre 130 (1-13), e 3 capitoli in libri.
L'obiettivo di questo programma di ricerca è stabilire le relazioni tra l'eziologia e la patogenesi della cardiomiopatia ipertrofica e le sue più temibili manifestazioni cliniche: la morte improvvisa e l'evoluzione verso lo scompenso cardiaco. La complessità eziologica della malattia, che è causata da mutazioni dei geni codificanti per le proteine del sarcomero, ma è mimata da molte altre malattie del muscolo cardiaco (e non), ed i molti dubbi sulla patogenesi della cardiomiopatia ipertrofica rendono necessario un approccio multidisciplinare e multilaterale.
Studi sulla patogenesi della cardiomiopatia ipertrofica saranno effettuati in vitro, in vivo ed in pazienti. Un'interessante ipotesi patogenetica invoca un ridotto inotropismo del cardiomiocita come conseguenza dell'incorporazione nel sarcomero di proteine >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
La cardiomiopatia ipertrofica è un'affezione primitiva del miocardio caratterizzata da ipertrofia asimmetrica del ventricolo sinistro. La malattia è trasmessa in più del 50% dei casi come tratto autosomico dominante, con espressività variabile e penetranza incompleta, ed è dovuta a mutazioni di praticamente tutte le proteine sarcomeriche (contrattili, strutturali e regolatrici) (14). La gran maggioranza dei casi clinici di cardiomiopatia ipertrofica, tuttavia, è dovuta a varie mutazioni di tre geni: quello codificante per la catena pesante della β-miosina (MyHC), quello codificante per la proteina C legante la miosina (MyBPC), e quello codificante per la troponina T (TnT) (15). Esperimenti su topi transgenici hanno dimostrato che l’espressione di proteine contrattili affette da mutazioni riscontrate in pazienti con cardiomiopatia ipertrofica è sufficiente a riprodurre quadri di alterazioni miocardiche assimilabili a quelli della malattia congenita dell’uomo. Mentre l'eziologia della malattia è quasi completamente elucidata, la patogenesi è in gran parte oscura e si poggia prevalentemente su ipotesi attraenti ma non dimostrate. La semplice mutazione di una proteina sarcomerica, infatti, non spiega l'eterogeneità dei quadri morfologici e clinici della malattia: è comune esperienza clinica che fratelli, portatori della stessa mutazione, hanno morfologia del ventricolo sinistro, distribuzione dell'ipertrofia e quadri clinici affatto differenti >>>