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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2006

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
Classificazione geografica
Bibliografia
1) Pardal R, Clarke MF, Morrison SJ. Applying the principles of stem-cell biology to cancer. Nat Rev Cancer 2003; 3: 895-902.
2) Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL. Stem cells, cancer and cancer stem cell. Nature 2001; 414: 105-11.
3) Bonnet D, Dick JE. Human acute myeloid leukaemia is organized as hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nat Med 1997; 3:730-7.
4) Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A et al. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: 3983-8.
5) Singh SH, Clarke ID, Terasaki M et al. Identification of a cancer stem cell in human brain tumours. Cancer Res 2003; 63: 5821-8.
6) Xin L, Lawson DA, Witte ON. The Sca-1 cell surface marker enriches for a prostate-regenerating cell subpopulation that can initiate prostate tumorigenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 6942-7.
7) Bjerkvig R, Tysnes BB, Aboody KS et al. Opinion: the origin of the cancer stem cell: current controversies and new insights. Nat Rev Cancer 2005; 5: 899-904.
8) Al-Hajj M, Clarke MF. Self renewal and solid tumor stem cells. Oncogene 2004; 23: 7274-82.
9) Wang S, Garcia AJ, Wu M et al. PTEN deletion leads to the expansion of a prostatic stem/progenitor cell subpopulation and tumor initiation. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103: 1480-5.
10) McMenamin ME, Soung P, Perera S et al. Loss of PTEN expression in paraffin-embedded prostate cancer correlates with high Gleason score and advanced stage. Cancer Res 1999; 59: 4291-6.
11) Moon SK, Kim HM, Kim CH. PTEN induces G1 cell cycle arrest and inhibits MMP-9 expression via the regulation of NF-kappaB and AP-1 in vascular smooth muscle cells.Arch Biochem Biophys, 2004 Jan 15;421: 267-76.
12) Zundel W, Schindler C, Haas-Kogan D et al. Genes Dev 2000; 14: 391-6.
13) Semenza G. L. HIF-1 and tumor progression: pathophysiology and therapeutics. Trends Mol. Med., 2002; 8: S62-7.
14) Epstein A. C., Gleadle J. M., McNeill L. A, et al. C. elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxygenases that regulate HIF by prolyl hydroxylation. Cell, 2001; 107: 43-54.
15) Zhong H., De Marzo A. M., Laughner E, et al. Overexpression of hypoxia-inducible factor 1 in common human cancers and their metastases. Cancer Res., 1999; 59: 5830-5.
16) Talks K. L., Turley H., Gatter K. C, et al. The expression and distribution of the hypoxia-inducible factors HIF-1 and HIF-2 in normal human tissues, cancers, and tumor-associated macrophages. Am. J. Pathol., 2000; 157: 411-21.
17) Zhong H., Chiles K., Feldser D. et al. Modulation of hypoxia-inducible factor 1 expression by the epidermal factor/phosphatidylinositol 3-kinase/PTEN/AKT/FRAP pathway in human prostate cancer cells: implications for tumor angiogenesis and therapeutics. Cancer Res., 2000; 60: 1541-5.
18) Salnikow K., Costa M., Figg W. D., Blagosklonny M. V. Hyperinducibility of hypoxia-responsive genes without p53/p21-dependent checkpoint in aggressive prostate cancer. Cancer Res., 2000; 60: 5630-4.
19) Bos R., Zhong H., Hanrahan C. F. et al.Levels of hypoxia-inducible factor-1 during breast carcinogenesis. J. Natl. Cancer Inst., 2001; 93: 309-14.
20) Birner P., Gatterbauer B., Oberhuber G., et al. Expression of hypoxia-inducible factor-1 in oligodendrogliomas: its impact on prognosis and on neoangiogenesis. Cancer, 2001; 92: 165-171.
21) Birner P., Schindl M., Obermair A., et al. Expression of hypoxia-inducible factor 1 in epithelial ovarian tumors: its impact on prognosis and on response to chemotherapy. Clin. Cancer Res.2001; 7: 1661-8.
22) Birner P, Schindl M, Obermair A., et al. Overexpression of hypoxia-inducible factor 1 is a marker for an unfavorable prognosis in early-stage invasive cervical cancer. Cancer Res., 2000; 60: 4693-6.
23) Koukourakis M. I, Giatromanolaki A, Skarlatos J, et al. Hypoxia inducible factor (HIF-1a and HIF-2a) expression in early esophageal cancer and response to photodynamic therapy and radiotherapy. Cancer Res., 2001; 61: 1830-2.
24) Giatromanolaki A., Koukourakis M. I, Sivridis E et al. Expression of hypoxia-inducible carbonic anhydrase-9 relates to angiogenic pathways and independently to poor outcome in non-small cell lung cancer. Cancer Res.,2001; 61: 7992-8.
25) Giatromanolaki A., Koukourakis M. I., Sivridis E et al. Relation of hypoxia inducible factor 1 and 2 in operable non-small cell lung cancer to angiogenic/molecular profile of tumours and survival. Br. J. Cancer, 2001; 85: 881-0.
26) Aebersold D. M., Burri P., Beer K. T., et al. Expression of hypoxia-inducible factor-1 : a novel predictive and prognostic parameter in the radiotherapy of oropharyngeal cancer. Cancer Res.,2001; 61: 2911-6.
27) Movsas B., Chapman J. D., Horwitz E. M., et al. Hypoxic regions exist in human prostate carcinoma. Urology, 1999; 53: 11-8.
28) Minchenko A., Bauer T., Salceda S., Caro J. Hypoxic stimulation of vascular endothelial growth factor expression in vitro and in vivo. Lab. Investig., 1994; 71: 374-9.
29) Minchenko A., Salceda S., Bauer T., Caro J. Hypoxia regulatory elements of the human vascular endothelial growth factor gene. Cell Mol. Biol. Res., 1994; 40: 35-9.
30) Plate K. H., Breier G., Millauer B., et al Up-regulation of vascular endothelial growth factor and its cognate receptors in a rat glioma model of tumor angiogenesis. Cancer Res.,1993; 53: 5822-7.
31) Shweiki D., Itin A., Soffer D., Keshet E. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis. Nature (Lond.), 1992; 359: 843-5.
32) Mazure NM., Chen EY., Laderoute KR., Giaccia AJ. Induction of vascular endothelial growth factor by hypoxia is modulated by a phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling pathway in Ha-ras-transformed cells through a hypoxia inducible factor-1 transcriptional element. Blood, 1997; 90: 3322-31.
33) Forsythe JA., Jiang BH., Iyer NV, et al. Activation of vascular endothelial growth factor gene transcription by hypoxia-inducible factor 1. Mol. Cell. Biol.,1996; 16: 4604-13.
34) Liu Y, Cox S R, Morita T, Kourembanas S. Hypoxia regulates vascular endothelial growth factor gene expression in endothelial cells. Identification of a 5' enhancer. Circ. Res., 1995; 77: 638-43.
35) Salceda S, Beck I, Caro J. Absolute requirement of aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator protein for gene activation by hypoxia. Arch. Biochem. Biophys.,1996; 334: 389-94.
36) Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis. Cell, 1996; 86: 353-64.
37) Zetter B. R. Angiogenesis and tumor metastasis. Annu. Rev. Med., 1998; 49: 407-424.
38) Luo, JL, Maeda, S, Hsu, LC, et al. Inhibition of NF-kB in cancer cells converts inflammation-induced tumor growth mediated by TNFalpha to TRAIL-mediated tumorregression. Cancer Cell. 2004; 6:297–305.
39) Karin, M, Cao, Y, Greten, FR, and Li, ZW. NF-kB in cancer: from innocent bystander to major culprit [review]. Nat. Rev. Cancer. 2002; 2:301–10.
40) Lin, A, and Karin, M. NF-kB in cancer: a marked target. Semin. Cancer Biol. 2003; 13:107–14.
41) Greten, F.R., and Karin, M. The IKK/NF-kB activation pathway: a target for prevention and treatment of cancer. Cancer Lett. 2004; 206:193–9.
42) Gilmore, TD The Re1/NF-kappa B/I kB signal transduction pathway and cancer. Cancer Treat Res. 2003; 115: 241-65.
43) Shishodia, S, and Aggarwal, B.B. Nuclear factor-kB: a friend or a foe in cancer [review]? Biochem. Pharmacol. 2004; 68:1071–80.
44) Perkins, N.D. NF-kB: tumor promoter or suppressor? Trends Cell Biol. 2004; 14:64–9.
45) Greten, F.R, et al. IKKbeta links inflammation and tumorigenesis in a mouse model of colitis- associated cancer. Cell. 2004; 118:285–96.
46) Pikarsky, E, et al. NF-kB functions as a tumour promoter in inflammation-associated
cancer. Nature. 2004; 431:461–6.
47) Ghosh, S, May, M, and Kopp, E. NF-?B and Rel proteins: evolutionarily conserved mediators of immune respones. Annu. Rev. Immunol. 1998; 16:225–60.
Parole Chiave
PAZIENTI CON CANCRO DELLA PROSTATA, CELLULE STAMINALI, IPOSSIA, CELLULE PROSTATICHE UMANE IN COLTURA, MOLECOLE PRO-INFIAMMATORIE, VEGF, METALLOPROTEINASI DELLA MATRICE, ESPRESSIONE GENICA

Ruolo delle cellule staminali prostatiche e della stimolazione ipossica nella progressione tumorale.

Università degli Studi di Roma "La Sapienza"
Abstract
La teoria delle cellule staminali tumorali suggerisce che non tutte le cellule abbiano la capacità di proliferare e mantenere la crescita del tumore, ma solo una piccola sottopopolazione, le cellule staminali tumorali, sono in grado di proliferare e rinnovarsi, permettendo la crescita di componenti eterogenee del tumore. A basse condizioni di ossigeno (5%), il fattore indotto dall’ipossia-1 (HIF-1) si attiva e si viene a formare una nicchia favorevole al reclutamento ed all’espansione di cellule progenitrici .
Regioni ipossiche sono state evidenziate nel carcinoma della prostata nell’uomo ed aumentati livelli di ipossia sono stati associati con stadi clinici più avanzati. Si ritiene che l’ipossia costituisca il più potente stimolo per l’espressione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), un potente fattore angiogenetico indispensabile per la crescita e l’invasività del tumore. La crescita del tumore dipendente dall’angiogenesi coinvolge il rilascio di vari fattori solubili che includono il VEGF, altri fattori di crescita e le metalloproteinasi della matrice (MMPs). HIF-1 è stato identificato come un ponte molecolare tra le vie metaboliche dell’infiammazione e dell’oncogenesi. Numerose vie di segnalazione convergono sull’attività di NF-kB nel partecipare alla regolazione ed attivazione di HIF-1. L’associazione tra l’attivazione di NF-kB e la promozione, progressione e metastatizzazione tumorale associata a meccanismi infiammatori è stata ben d >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Franco Di Silverio Università degli Studi di ROMA "La Sapienza"
Obiettivo del Programma di Ricerca
Obiettivi di questo programma saranno:


1. Reclutare e caratterizzare un sufficiente numero di pazienti con carcinoma alla prostata di differenti caratteristiche cliniche e con BPH, che non abbiano subito trattamenti ormonali e che non siano stati sottoposti a radiazioni o a chemioterapia, da cui prelevare biopsie, utili per l’analisi dell’attivazione del Fattore indotto dall’Ipossia -1 (HIF-1), dell’espressione di geni pro-infiammatori e per l’isolamento di cellule staminali.

2. Individuare e caratterizzare le cellule staminali prostatiche in tessuto di cancro alla prostata, tumorale, peritumorale e affetto da BPH, prelevato da singoli pazienti, nelle linee cellulari stabilizzate primarie e in colture a lungo termine. Identificare caratteristiche fenotipiche e proliferative diverse in cellule staminali provenienti da tessuto canceroso, proliferativo benigno e peritumorale..

3. Caratterizzare il fenotipo pro-infiammatorio delle cellule staminali isolate, mediante l’analisi dei livelli di espressione di geni pro-infiammatori, fattori di crescita e metalloproteinasi della matrice,. Tramite lo studio delle correlazioni dei loro livelli di espressione e dell’attivazione di HIF-1, identificare possibili vie di regolazione comune tra le molecole studiate. Paragonare il fenotipo pro-infiammatorio delle cellule staminali con quello degli altri istotipi di cellule tumorali prostatiche, per valutarne il ruolo nella tumorogenesi.
>>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Secondo le attuali ipotesi, il cancro si sviluppa attraverso una serie di mutazioni che portano a cambiamenti molecolari successivi che fanno progredire la malattia da pre-invasiva ad invasiva. Recenti studi hanno messo in evidenza, in cancri ematologici, che solo una piccola popolazione di cellule tumorali ha la capacità di formare nuovi tumori (1). Infatti, la popolazione cellulare del tumore risulta eterogenea sia per quanto riguarda la proliferazione che il potenziale differenziativo. Questa caratteristica potrebbe essere spiegata dall’ipotesi sulla presenza di cellule staminali cancerose (2). Questa ipotesi suggerisce che non tutte le cellule nel tumore hanno la capacità di proliferare e di sostenere la crescita tumorale, ma che solo una piccola popolazione, chiamate cellule staminali tumorali, sarebbe capace di proliferare e di rinnovarsi, permettendo la crescita dei componenti eterogenei del tumore. Le cellule staminali tumorali sono state isolate in tumori ematologici, come la leucemia (3) ed in alcuni tumori solidi, come il cancro della mammella (4), tumori celebrali (5) e tumori della prostata (6). Nel tessuto normale ghiandolare prostatico, si distinguono 3 diversi compartimenti: un compartimento capace di autorinnovarsi, contenente cellule staminali quiescenti, un secondo compartimento comprendente progenitori rapidamente proliferanti ed un terzo formato da cellule terminalmente differenziate.
Le cellule staminali normali e del cancro potrebbero >>>