Contenuto
Ti trovi in: HOME »Programmi, progetti e risultati »I progetti »PRIN - Programmi di ricerca di Rilevante Interesse Nazionale»Programma di ricercaINIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE
PROGRAMMA DI RICERCA 2006
italiano - english
Unità di Ricerca
- Università degli Studi di SIENA
PATOLOGIA UMANA ED ONCOLOGIA
- Università degli Studi di PAVIA
PATOLOGIA UMANA ED EREDITARIA
- Università degli Studi di BOLOGNA
UCI - CARDIOLOGIA ED EMATOLOGIA
- Università degli Studi di TORINO
SCIENZE BIOMEDICHE ED ONCOLOGIA UMANA
- Università degli Studi del PIEMONTE ORIENTALE "Amedeo Avogadro"-Vercelli
MEDICINA CLINICA E SPERIMENTALE
Programmi di ricerca simili:
- 1 - Patogenesi molecolare ed analisi sequenziale di interazioni cellulari e marcatori biologici di progressione di malattia e di resistenza al trattamento nella leucemia linfatica cronica
- 2 - Nuove frontiere nella stratificazione delle leucemie acute linfoidi (LAL): integrazione tra citogenetica non-convenzionale, genomica e post-genomica
- 3 - PROGRESSIONE DA MGUS A MIELOMA MULTIPLO: PATOGENESI MOLECOLARE, IDENTIFICAZIONE DI POTENZIALI MARCATORI PROGNOSTICI E SVILUPPO PRECLINICO DI RAZIONALI APPROCCI CHEMIOPREVENTIVI
- 4 - Un approccio biomolecolare per la patologia HHV8-associata e la sua possibile trasformazione neoplastica:
- 5 - Eritropoiesi normale e patologica: caratterizzazione molecolare mediante tecnologie avanzate a resa elevata.
- 6 - Il fattore di trascrizione NF-kB nella regolazione del differenziamento ed apoptosi del sistema immune.
- 7 - Implicazioni diagnostico-terapeutiche delle nuove conoscenze cliniche e molecolari del carcinoma midollare della tiroide.
- 8 - Meccanismi della citochinesi: identificazione di nuovi geni coinvolti nel processo e nella sua regolazione
- 9 - Immunità umorale nella sclerosi multipla: attivazione dei linfociti B e demielinizzazione
- 10 - Patogenesi molecolare delle malattie del motoneurone come tool per l’identificazione di nuovi approcci terapeutici biomolecolari e cellulari
Classificazione scientifico-disciplinare
- Area scientifico disciplinare: Scienze mediche
Classificazione brevettuale
- CHEMISTRY; METALLURGY
- BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES OR MICRO-ORGANISMS (immunoassay G01N33/53); COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
- BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
Classificazione geografica
- Regione: Toscana
Bibliografia
BIBLIOGRAFIA1. World Health Organization classification of tumours. Pathology & genetics: Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press, International Agency for Research on Cancer, 2001.
2. Arcaini L, et al. Splenic and nodal marginal zone lymphomas are indolent disorders at high hepatitis C virus seroprevalence with distinct presenting features but similar morphologic and phenotypic profiles. Cancer. 2004 Jan 1;100(1):107-15.
3 Hermine O, et al. Regression of splenic lymphoma with villous lymphocytes after treatment of hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:89-94
4. Roses AD. Pharmacogenetics and drug development: the path to safer and more effective drugs. Nat Rev Genet. 2004 Sep;5(9):645-56.
5. Need AC, et al. Priorities and standards in pharmacogenetic research. Nat Genet. 2005 Jul;37(7):671-81.
6. Bellan C, et al. Burkitt's lymphoma: new insights into molecular pathogenesis. J Clin Pathol. 2003 Mar;56(3):188-92.
7. Bellan C, et al. Immunoglobulin gene analysis reveals 2 distinct cells of origin for EBV-positive
and EBV-negative Burkitt lymphomas. Blood, 2005 Aug 1;106(3):1031-6. Epub 2005 Apr 19.
8. Rizvi MA, et al. T-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2006 Feb 15;107(4):1255-64. Epub 2005 Oct 6.
9. Lyon, IARC Press, International Agency for Researche on Cancer, 2001.
10. Martinez-Delgado B, et al.Expression profiling of T-cell lymphomas differentiates peripheral and lymphoblastic lymphomas and defines survival related genes. Clin Cancer Res. 2004 Aug 1;10(15):4971-82.
11. Ballester B, et al. Gene expression profiling identifies molecular subgroups among nodal peripheral T-cell lymphomas. Oncogene. 2006 Mar 9;25(10):1560-70.
12. Piccaluga PP, et al. Expression of platelet-derived growth factor receptor alpha in peripheral T-cell lymphoma not otherwise specified. Lancet Oncol. 2005 Jun;6(6):440.
13. Ambrogio C, et al. p130Cas mediates the transforming properties of the anaplastic lymphoma kinase. Blood. 2005 Dec 1;106(12):3907-16.
14. Waldmann TA, et al. Rearrangements of genes for the antigen receptor on T cells as markers of lineage and clonality in human lymphoid neoplasms. N Engl J Med. 1985;313:776–783.
15. Waldmann TA. The arrangement of immunoglobulin and T cell receptor genes in human lymphoproliferative disorders. Adv Immunol.1987;40:247–321.
16. Arnold A, et al. Immunoglobulin-gene rearrangements as unique clonal markers in human lymphoid neoplasms. N Engl J Med. 1983;309:1593–1599.
17. Battey J, et al. The human c-myc oncogene: structural consequences of translocation into the IgH locus in Burkitt lymphoma. Cell. 1983;34:779–787.
18. Tsujimoto Y, et al. Molecular cloning of the chromosomal breakpoint of B-cell lymphomas and leukemias with the t(11;14) chromosome translocation. Science. 1984;224:1403– 1406.
19. Bakhshi A, et al. Cloning the chromosomal breakpoint of t(14;18) human lymphomas: clustering around JH on chromosome 14 and near a transcriptional unit on 18. Cell. 1985;41:899–906.
20. Lovec H, et al. Cyclin D1/bcl-1 cooperates with myc genes in the generation of B-cell lymphoma in transgenic mice. EMBO J. 1994;13:3487–3495.
21. Hockenbery DM. The bcl-2 oncogene and apoptosis. Semin Immunol. 1992;4:413–420.
22. Saiki RK, et al. Enzymatic amplification of beta-globin genomic sequences and restriction site analysis for diagnosis of sickle cell anemia. Science. 1985;230:1350–1354.
23. Hooberman AL. The use of the polymerase chain reaction in clinical oncology. Oncology (Huntingt).1992;6:25–34.
24. Chan WC, Greiner TC. Diagnosis of lymphomas by the polymerase chain reaction. Am J Clin Pathol. 1994;102:273–274.
25. Elmberger PG, et al. Transcripts of the npm-alk fusion gene in anaplastic large cell lymphoma, Hodgkin disease, and reactive lymphoid lesions. Blood. 1995;86:3517–3521.
26. Orlando C, et al. Developments in quantitative PCR. Clin Chem Lab Med. 1998;36:255–269.
27. Gerard CJ, et al. Improved quantitation of minimal residual disease in multiple myeloma using real-time polymerase chain reaction and plasmid-DNA complementarity determining region III standards. Cancer Res. 1998;58:3957–3964.
28. Luthra R, et al. Novel 59 exonuclease-based real-time PCR assay for the detection of t(14;18)(q32;q21) in patients with follicular lymphoma. Am J Pathol. 1998;153:63–68.
29. Willis TG, Dyer MJ. The role of immunoglobulin translocations in the pathogenesis of B-cell malignancies. Blood. 2000;96:808–822.
30. Auer IA, Gascoyne RD, Connors JM, et al. t(11;18)(q21;q21) is the most common translocation in MALT lymphomas. Ann Oncol. 1997;8:979–985.
31. Streubel B, et al. T(14;18)(q32;q21) involving IGH and MALT1 is a frequent chromosomal aberration in MALT lymphoma. Blood. 2003;101:2335–2339.
32. Liu H, et al. Resistance of t(11;18). positive gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma to Helicobacter pylori eradication therapy. Lancet. 2001;357:39–40.
33. Starostik P, et al. Gastric marginal zone B-cell lymphomas of MALT type develop along 2 distinct pathogenetic pathways. Blood.
2002;99:3–9.
34. Gascoyne RD, et al. Prognostic significance of anaplastic lymphoma kinase (ALK) protein expression in adults with anaplastic large cell lymphoma. Blood. 1999 Jun 1;93(11):3913-21.
35. Falini B, et al. Lymphomas expressing ALK fusion protein(s) other than NPM-ALK. Blood. 1999 Nov 15;94(10):3509-15.
36. Cinti C, et al. Genetic alterations of the retinoblastoma-related gene RB2/p130 identify different pathogenetic mechanisms in and among Burkitt's lymphoma subtypes. Am J Pathol. 2000 Mar;156(3):751-60.
37. Greiner TC, et al. p53 mutations in mantle cell lymphoma are associated with variant cytology and predict a poor prognosis. Blood. 1996;87:4302–4310.
38. Pinyol M, Hernandez L, Cazorla M, et al. Deletions and loss of expression of p16INK4a and p21Waf1 genes are associated with aggressive variants of mantle cell lymphomas. Blood. 1997;89:272–280.
39. Gronbaek K, et al. Concurrent disruption of p16INK4a and the ARF-p53 pathway predicts poor prognosis in aggressive nonHodgkin’s lymphoma. Leukemia. 2000;14:1727–1735.
40. Sanchez-Beato M, et al. Overall survival in aggressive B-cell lymphomas is dependent on the accumulation of alterations in p53, p16, and p27. Am J Pathol. 2001;159:205–213.
41. Sander CA, et al. p53 mutation is associated with progression in follicular lymphomas. Blood. 1993;82:1994–2004.
42. Ichikawa A, et al. Mutations of p53 gene and their relation to disease progression in B-cell lymphoma. Blood.1992;79:2701–2707.
43. Lo Coco F, et al. p53 mutations are associated with histologic transformation of follicular lymphoma. Blood. 1993;82:2289–2295.
44. Baker SJ, et al. Chromosome 17 deletions and p53 gene mutations in colorectal carcinomas. Science. 1989;244:217–221.
45. Ohtani-Fujita N, et al. CpG methylation inactivates the promoter activity of the human retinoblastoma tumorsuppressor gene. Oncogene. 1993;8:1063–1067.
46. Gonzalez-Zulueta M, et al. Methylation of the 59 CpG island of the p16/CDKN2 tumor suppressor gene in normal and transformed human tissues correlates with gene silencing. Cancer Res. 1995;55:4531–4535.
47. Staudt LM, Brown PO. Genomic views of the immune system. Annu Rev Immunol.2000;18:829–859.
48. Alizadeh A, et al. The lymphochip: a specialized cDNA microarray for the genomic-scale analysis of gene expression in normal and malignant lymphocytes. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1999;64:71–78.
49. Eisen MB, Brown PO. DNA arrays for analysis of gene expression. Methods Enzymol. 1999;303:179–205.
50. Alizadeh AA, et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature. 2000;403:503–511.
51. Rosenwald A, et al. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002;346:1937–1947.
52. Wright G, et al. A gene expression–based method to diagnose clinically distinct subgroups of diffuse large B cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:9991–9996.
Parole Chiave
LINFOMI NON HODGKIN, ANALISI MOLECOLARE, ANALISI DELL'ESPRESSIONE GENICA, SILENZIAMENTO DELLRNA, PROGNOSI, RISPOSTA ALLA TERAPIA, ARRAY-COMPARATIVE GENOMIC HIBRIDIZATION (CGH), SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISMS (SNPS), CELL SIGNALINGPatogenesi molecolare dei linfomi in funzione della terapia
Università degli Studi di SienaAbstract
Lo scopo di questo progetto è di quello di applicare approcci molecolari multipli allo studio di alcune entità di linfoma, per meglio definire la patogenesi molecolare e per identificare caratteristiche prognostiche più precise. In particolare, (I) meglio definire le caratteristiche istogenetiche, patogenetiche, e citogenetico-molecolari dei linfomi della zona marginale (LZM) non-MALT, soprattutto per quanto concerne un possibile “pathway” patogenetico correlato al virus dell'epatite C (HCV) relativamente alle forme nodali, spleniche e cutanee ed individuare una serie di “markers” utili alla definizione di “subsets” prognostico-terapeutici. (II) definire il profilo farmacogenetico di pazienti affetti da linfoma B diffuso a grandi cellule (DLBCL) trattati con chemioterapia convenzionale rituximab-CHOP e di correlare tale profilo con i parametri di outcome e di tossicità. (III) paragonare il profilo di espressione genica del linfoma di Burkitt (BL), per meglio definire se vi siano differenti meccanismi molecolari coinvolti nella patogenesi dei diversi sottotipi del BL e possibilmente identificare nuovi target terapeutici. Infatti, nonostante il BL sia curabile, molti pazienti ancora muoiono di questo malattia. (IV)validare i risultati di "gene expression profile" ottenuti in una prima casistica di 17 casi di linfoma a cellule T periferiche (PTCL)in una seconda serie indipendente di casi e determinare l'attività anti-proliferativa e pro-apoptotica degli >>>Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Lorenzo Leoncini Università degli Studi di SIENAObiettivo del Programma di Ricerca
Negli ultimi anni sono stati fatti enormi progressi nello sviluppo di nuovi mezzi diagnostici per la conoscenza della patogenesi dei linfomi. Questi hanno permesso una migliore definizione della malattia e il riconoscimento di fattori utili per la prognosi e la risposta al trattamento. Questi nuovi metodi sfruttano, sia le caratteristiche biologiche di linfociti normali che le alterazioni genetiche tipiche della trasformazione maligna. Lo scopo di questo progetto consiste nell’applicazione di diverse tecniche molecolari atte a una migliore conoscenza della patogenesi dei linfomi per una prognosi più precisa e una migliore risposta alla terapia.Scopo I: I linfomi della zona marginale (MZLs,) si suddividono in tre classi distinte: MZL extranodale del tessuto linfoide associato alle mucose (MALT), MZL splenico e MZL nodale(1). Nonostante i linfomi B della zona marginale extranodale di tipo MALT insorgano in diversi siti anatomici, essi mostrano caratteristiche morfologiche e immunofenotipiche comuni.
Il linfoma MALT è quello più comune e meglio caratterizzato e nel caso del linfoma MALT gastrico, vi è spesso un’associazione con l’infezione da Helicobacter pilory (HP). E’ stato suggerito che l'insorgenza di questo tipo di linfoma, possa essere dovuta alla stimolazione da parte dell’antigene HP, dal momento che le cellule maligne linfoidi rispondono all’antigene HP e che questo linfoma regredisce dopo l’eradicazione dell’infezione grazie agli antibiotici. I >>>
Durata
24 mesiBase di partenza scientifica nazionale o internazionale
L’era della diagnostica molecolare delle neoplasie linfoidi è iniziata con il clonaggio dei geni delle Immunoglobuline e del recettore delle cellule T (TCR)(14-16). La tecnica di partenza era il southern blot, e l’applicazione principale era la verifica delle clonalità di una proliferazione linfoide. A questo seguiva il clonaggio di un certo numero di punti di traslocazione, comuni a molti linfomi, che dava anche un indicazione del tipo di linfoma.(17-21)L’introduzione della PCR (reazione a catena della polimerasi)(22-24) ha offerto un’alternativa al Southern blot e presenta diversi vantaggi: è tecnicamente più semplice e più veloce, richiede una quantità di materiale di partenza minore e nella maggior parte dei casi il test può essere utilizzato su materiale di archivio fissato in formalina ed incluso in paraffina. Modificazioni di questa tecnica che includono la trascrizione inversa, rendono possibile l’uso dell’RNA come materiale di partenza(25). Inoltre, di recente la tecnica della PCR in tempo reale ha consentito un’accurata quantificazione dello stampo, che si è rivelata molto utile nella valutazione dei residui minimi di malattia(26-28).
In parallelo con lo sviluppo tecnologico, sono stati fatti significativi passi avanti nella comprensione dei meccanismi patogenici e nella biologia delle neoplasie linfoidi(29). Sono stati identificati infatti, un gran numero di nuovi marcatori o di anomalie molecolari, con un importante valore prognostico e >>>



