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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2006

italiano - english
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
Classificazione geografica
Bibliografia
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Parole Chiave
RECETTORI NUCLEARI, PPARGAMMA, CANCRO SURRENALICO, CANCRO EPATICO, CANCRO TIROIDEO

Ruolo dei recettori nucleari PPAR gamma nei meccanismi di cancerogenesi

Università degli Studi di Firenze
Abstract
Il recettore per gli attivatori dei perossisomi gamma (PPARg) è un membro della superfamiglia dei recettori nucleari steroidei che regola la trascrizione di vari geni mediante la formazione di eterodimeri con il recettore per l’acido 9-cis retinico (RXR). Il recettore interagisce con sequenze nucleotidiche (PPRE) situate sui promotori dei geni bersaglio ed è attivato da acidi grassi polinsaturi, derivati prostaglandinici (PGJ2) e tiazodilinedioni (TZD), una classe di farmaci antidiabetici orali. PPARg è espresso in molti tumori solidi e la sua attivazione ad opera di specifici ligandi inibisce la crescita di linee cellulari derivate da tumori epiteliali tra cui il carcinoma del colon, l’adenocarcinoma pancreatico, l’epatocarcinoma, nonchè tumori di origine surrenalica e tiroidea, suggerendo un possibile uso clinico antineoplastico dei ligandi farmacologici.
I meccanismi attraverso i quali l’attivazione di PPARg ed i ligandi di PPARg inibiscono la crescita di cellule tumorali ed i dettagli delle loro interazioni con altri fattori coinvolti nel controllo delle funzioni cellulari, sono ancora largamente sconosciuti.
Alcuni dati suggeriscono che l’ attivazione di PPARg promuove la differenziazione cellulare, blocca il ciclo cellulare e induce apoptosi. In cellule tiroidee normali tale effetto si associa alla soppressione del rilascio di chemochine (CXCL10). In alcuni sistemi cellulari l’ effetto antiproliferativo dei TZD è associato ad aumentata espressione di >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Stefano Milani Università degli Studi di FIRENZE
Obiettivo del Programma di Ricerca
Gli obiettivi del presente programma di ricerca sono riassumibili nei seguenti punti:

1. Valutare gli effetti antiproliferativi dei ligandi di PPARgamma in colture primarie di cancro tiroideo papillare, follicolare, anaplastico, surrenalico ed epatico umani.

2. Valutare gli effetti dei ligandi di PPARg e l’ espressione del recettore in cellule di cancro midollare della tiroide, cancro della paratiroide, cancro epatico e surrenale.

3. Valutare gli effetti dei ligandi di PPARg sulla liberazione di citochine quali CXCL10 da parte di colture cellulari di cancro tiroideo.

4. Valutare l’ influenza dei tiazolinedionici sul signaling intracellulare legato a PI3K, pTEN, AKT, mTOR e le interazioni con l’ espressione di ERalfa ed attivita’ telomerasica.

5. Valutare lo stato di fosforilazione e sumoilazione di PPARg in relazione alla sua attività trascrizionale in cellule di epatocarcinoma e cancro surrenalico in condizioni di base e dopo stimolazione con fattori di crescita.

6. Valutare la risposta biologica agli agonisti di PPARg in termini di crescita e invasività in condizione di inibizione della fosforilazione e sumoilazione recettoriale in cellule di epatocarcinoma e cancro surrenalico

7. Creare topi geneticamente modificati per lo studio in vivo delle conseguenze della fosforilazione e sumoilazione di PPARg nella cancerogenesi epatica e studiare gli effetti del trattamento con >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Il recettore per gli attivatori dei perossisomi gamma (PPARg) è un membro della superfamiglia dei recettori nucleari steroidei che regola la trascrizione di vari geni mediante la formazione di eterodimeri con il recettore per l’acido 9-cis retinico (RXR) (1). Il recettore interagisce con sequenze nucleotidiche (PPRE) situate sui promotori dei geni bersaglio ed è attivato da acidi grassi polinsaturi, derivati prostaglandinici (PGJ2) e tiazodilinedioni (TZD), una classe di farmaci antidiabetici orali (2).

PPARg è espresso in molti tumori solidi e l’attivazione trascrizionale ad opera di specifici ligandi inibisce la crescita di linee cellulari derivanti da vari tumori epiteliali tra cui il carcinoma del colon, l’adenocarcinoma pancreatico, l’epatocarcinoma (3-5), tiroideo (6,7), e surrenalico (8,9). In alcuni tumori tiroidei e’ stata inoltre evidenziata la presenza di traslocazioni geniche che inattivano PPARg, suggerendo che questo recettore possa esercitare un potenziale ruolo oncosoppressore (10).

I meccanismi attraverso i quali l’attivazione di PPARg modula negativamente la crescita di cellule carcinomatose in modelli in vitro ed in vivo rimane controversa. Sono stati implicati meccanismi correlati all’abilità del recettore di promuovere la differenziazione cellulare, bloccare il ciclo cellulare e indurre la cascata pro-apoptotica (11).

Gli agonisti di PPARg sono in grado di determinare un blocco delle cellule in fase G1 o in >>>