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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2006

italiano - english
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES OR MICRO-ORGANISMS (immunoassay G01N33/53); COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
Classificazione geografica
Bibliografia
1. Achanta G, Sasaki R, Feng L, Carew JS, Lu W, Pelicano H, Keating MJ, Huang P. Novel role of p53 in maintaining mitochondrial genetic stability through interaction with DNA Pol gamma. EMBO J. 2005;24(19):3482-92.
2. Amuthan G, Biswas G, Zhang SY, Klein-Szanto A, Vijayasarathy C, Avadhani NG. Mitochondria-to-nucleus stress signaling induces phenotypic changes, tumor progression and cell invasion. EMBO J. 2001;20(8):1910-20.
3. Bonafe M, Barbi C, Storci G et al. What studies on human longevity tell us about the risk for cancer in the oldest old: data and hypotheses on the genetics and immunology of centenarians. Exp Gerontol. 2002;37:1263-1271.
4. Bonafe M, Salvioli S, Barbi C, et al. The different apoptotic potential of the p53 codon 72 alleles increases with age and modulates in vivo ischaemia-induced cell death. Cell Death Differ. 2004;11(9):962-73.
5. Carew JS, Zhou Y, Albitar M, Carew JD, Keating MJ, Huang P. Mitochondrial DNA mutations in primary leukemia cells after chemotherapy: clinical significance and therapeutic implications. Leukemia. 2003;17(8):1437-47.
6. Cargill M, Altshuler D, Ireland J et al. Characterization of single-nucleotide polymorphisms in coding regions of human genes. Nat Genet. 1999;22:231-238.
7. Chakravarti A. Population genetics--making sense out of sequence. Nat Genet. 1999;21:56-60.
8. Chen D, Yu Z, Zhu Z, Lopez CD. The p53 pathway promotes efficient mitochondrial DNA base excision repair in colorectal cancer cells. Cancer Res. 2006;66(7):3485-94.
9. Chen XJ, Butow RA. The organization and inheritance of the mitochondrial genome. Nat Rev Genet. 2005;6(11):815-25.
10. Chen D, Yu Z, Zhu Z, Lopez CD. The p53 pathway promotes efficient mitochondrial DNA base excision repair in colorectal cancer cells.Cancer Res. 2006;66(7):3485-94.
11. Chen D, Cao G, Hastings T, Feng Y, Pei W, O'Horo C, Chen J. Age-dependent decline of DNA repair activity for oxidative lesions in rat brainmitochondria. J Neurochem. 2002;81(6):1273-84.
12. Chomyn A, Attardi G. MtDNA mutations in aging and apoptosis. Biochem Biophys Res Commun. 2003;304(3):519-29.
13. Copeland WC, Ponamarev MV, Nguyen D, Kunkel TA, Longley MJ. Mutations in DNA polymerase gamma cause error prone DNA synthesis in human mitochondrial disorders. Acta Biochim Pol. 2003;50(1):155-67.
14. Cossarizza A, Riva A, Pinti M, Ammannato S, Fedeli P, Mussini C, Esposito R, Galli M. Increased mitochondrial DNA content in peripheral blood lymphocytes from HIV-infected patients with lipodystrophy. Antivir Ther. 2003;8(4):315-21.
15. de Souza-Pinto NC, Harris CC, Bohr VA. p53 functions in the incorporation step in DNA base excision repair in mouse liver mitochondria. Oncogene. 2004;23(39):6559-68.
16. Dumont P, Leu JIJ, Della Pietra III AC, Donna L.George and Maureen Murphy (2003) The codon 72 polymorphic variants of p53 demonstrate significant differences in apoptotic potential. Nat. Genet. 33: 357-365
17. Heyne K, Mannebach S, Wuertz E, Knaup KX, Mahyar-Roemer M, Roemer K. Identification of a putative p53 binding sequence within the human mitochondrial genome. FEBS Lett. 2004 3;578(1-2):198-202.
18. Kaguni LS. DNA polymerase gamma, the mitochondrial replicase. Annu Rev Biochem. 2004;73:293-320.
19. Kang D, Hamasaki N. Maintenance of mitochondrial DNA integrity: repair and degradation. Curr Genet. 2002;41(5):311-22.
20. Karthikeyan G, Resnick MA. Impact of mitochondria on nuclear genome stability. DNA Repair (Amst). 2005;4(2):141-8.
21. Kujoth GC, Hiona A, Pugh TD, et al. Mitochondrial DNA mutations, oxidative stress, and apoptosis in mammalian aging. Science. 2005;309(5733):481-4.
22. Mahyar-Roemer M, Fritzsche C, Wagner S, Laue M, Roemer K. Mitochondrial p53 levels parallel total p53 levels independent of stress response in human colorectal carcinoma and glioblastoma cells. Oncogene. 2004;23(37):6226-36.
23. Marchenko ND, Zaika A, Moll UM. Death signal-induced localization of p53 protein to mitochondria. A potential role in apoptotic signaling. J Biol Chem. 2000;275(21):16202-12.
24. Marin MC, Jost CA, Brooks LA, et al. A common polymorphism acts as an intragenic modifier of mutant p53 behaviour. Nat. Genet. 2000; 25: 47-54
25. Mihara M, Erster S, Zaika A, Petrenko O, Chittenden T, Pancoska P, Moll UM. p53 has a direct apoptogenic role at the mitochondria. Mol Cell. 2003;11(3):577-90.
26. Nekhaeva E, Bodyak ND, Kraytsberg Y, McGrath SB, Van Orsouw NJ, Pluzhnikov A, Wei JY, Vijg J, Khrapko K. Clonally expanded mtDNA point mutations are abundant in individual cells of human tissues. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(8):5521-6.
27. Pietsch EC, Humbey O, Murphy ME. Polymorphisms in the p53 pathway.Oncogene. 2006;25(11):1602-11.
28. Salvioli S, Ardizzoni A, Franceschi C, Cossarizza A. JC-1, but not DiOC6(3) or rhodamine 123, is a reliable fluorescent probe to assess delta psi changes in intact cells: implications for studies on mitochondrial functionality during apoptosis.FEBS Lett. 1997;411(1):77-82.
29. Salvioli S, Bonafe M, Barbi C et al. p53 codon 72 alleles influence the response to anticancer drugs in cells from aged people by regulating the cell cycle inhibitor p21WAF1. Cell Cycle. 2005;4:1264-1271.
30. Siddique M, Sabapathy K. Trp53-dependent DNA-repair is affected by the codon 72 polymorphism. Oncogene. 2006 Feb 6; [Epub ahead of print]
31. Singh KK. Mitochondria damage checkpoint in apoptosis and genome stability. FEMS Yeast Res. 2004;5(2):127-32.
32. Storey A, Thomas M, Kalita A, et al. Role of a p53 polymorphism in the development of human papillomavirus-associated cancer. Nature 1998; 393: 229-234
33. Sullivan A, Syed N, Gasco M, et al. Polymorphism in wild-type p53 modulates response to chemotherapy in vitro and in vivo. Oncogene. 2004;23(19):3328-37.
34. Taylor RW, Barron MJ, Borthwick GM, Gospel A, Chinnery PF, Samuels DC, Taylor GA, Plusa SM, Needham SJ, Greaves LC, Kirkwood TB, Turnbull DM. Mitochondrial DNA mutations in human colonic crypt stem cells. J Clin Invest. 2003;112(9):1351-60.
35. Thomas M, Kalita A, Labrecque S, Pim D, Banks L, Matlashewski G. Two polymorphic variants of wild-type p53 differ biochemically and biologically. Mol. Cell. Biol. 1999; 19: 1092-1100
36. Thomas M, Pim D, Banks L. The role of the E6-p53 interaction in the molecular pathogenesis of HPV. Oncogene. 1999;18:7690-7700.
37. Trifunovic A, Wredenberg A, Falkenberg M, et al. Premature ageing in mice expressing defective mitochondrial DNA polymerase. Nature. 2004; 429(6990):417-23.
38. Van Goethem G, Martin JJ, Van Broeckhoven C. Progressive external ophthalmoplegia and multiple mitochondrial DNA deletions. Acta Neurol Belg. 2002;102(1):39-42.
39. van Heemst D, Mooijaart SP, Beekman M, et al. Variation in the human TP53 gene affects old age survival and cancer mortality. Exp Gerontol. 2005; 40(1-2):11-5.
40. Zhang J, Asin-Cayuela J, Fish J, et al. Strikingly higher frequency in centenarians and twins of mtDNA mutation causing remodeling of replication origin in leukocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(3):1116-21.
Parole Chiave
DNA MITOCONDRIALE, POLIMORFISMO DI P53, ACCUMULO DI MUTAZIONI, LONGEVITÀ UMANA, POLIMERASI GAMMA

Ruolo del polimorfismo al codone 72 di Trp53 sull'attività di riparo dei danni al DNA mitocondriale (mtDNA): effetti sull'invecchiamento e la longevità nell'uomo

Università degli Studi di Bologna
Abstract
Il DNA mitocondriale (mtDNA) rappresenta circa il 2% di tutto il contenuto in DNA della cellula e codifica per alcune proteine essenziali per il metabolismo mitocondriale e la produzione di ATP. Mutazioni ereditarie nel mtDNA possono portare a rare malattie di carattere prevalentemente neuromuscolare. Tuttavia una serie di mutazioni e delezioni non ereditarie dovute a danneggiamenti del mtDNA sono ritrovate spesso in tumori e un accumulo di mutazioni nel mtDNA è riportato avvenire con l'invecchiamento. Non è ancora chiaro quale sia l'importanza funzionale di tale accumulo di mutazioni del mtDNA nell'invecchiamento e nella longevità nell'uomo. Uno dei fattori chiave per il riparo del mtDNA è rappresentato dalla polimerasi gamma (pol gamma). È noto che la proteina p53, prodotto del gene Trp53, può traslocare al mitocondrio, dove può innescare il processo apoptotico. Recentemente è stato riportato che oltre a questa attività, p53 a livello mitocondriale può anche legare la pol gamma e modularne l'attività di riparo del mtDNA. Il gene Trp53 possiede diversi SNPs che determinano una serie di varianti alleliche. In particolare, il polimorfismo CG alla posizione 372 (codone 72) del gene nell'esone 4 determina una sostituzione aminoacidica Arginina-Prolina nella proteina. Questo polimorfismo è estremamente comune nella popolazione caucasica e le due varianti proteiche che ne derivano differiscono tra loro per una serie di caratteristiche, tra cui la >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Stefano Salvioli Università degli Studi di BOLOGNA
Obiettivo del Programma di Ricerca
Il DNA mitocondriale (mtDNA) rappresenta circa il 2% di tutto il contenuto in DNA della cellula e codifica per alcune proteine essenziali per il metabolismo mitocondriale e la produzione di ATP. È stato riportato che durante l'invecchiamento, una serie di mutazioni si accumulano nel mtDNA (Chomyn and Attardi, 2003), e che un difetto nella riparazione del mtDNA dovuto a una mutazione della polimerasi gamma (pol gamma) porta ad un fenotipo di invecchiamento accelerato in un modello murino (Trifunovic et al., 2004; Kujoth et al., 2005). Obiettivo del presente Progetto di ricerca è lo studio del ruolo della proteina p53 nel mantenimento della stabilità del DNA mitocondriale (mtDNA) e dell'importanza di questo fenomeno nella longevità umana. Un possibile trait d'union tra p53 e mtDNA è costituito dalla recente osservazione che p53 pare legarsi alla pol gamma mitocondriale e promuoverne l'attività di riparo del mtDNA. Il gene Trp53, che codifica per la proteina p53, possiede diversi SNPs, che ne determinano una serie di varianti alleliche wild type. In particolare, intendiamo studiare un polimorfismo CG comune al codone 72 (posizione 372) di questo gene Trp53, che determina una sostituzione aminoacidica Arginina-Prolina nella proteina p53. Tale polimorfismo è descritto più in dettaglio nella sezione seguente ed è estremamente diffuso nella popolazione caucasica ed è stato studiato soprattutto per il suo possibile impatto sull'incidenza, progressione ed et >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Il DNA mitocondriale (mtDNA) è una molecola di DNA circolare a doppia elica di 16.569 paia di basi contenuta in diverse copie all'interno dei mitocondri in complessi multimerici detti nucleoidi formati da proteine e acidi nucleici (Chen and Butow, 2005). Il mtDNA codifica per 13 proteine che entrano nella composizione dei complessi della catena respiratoria dei mitocondri, oltre a tRNA ed rRNA necessari per la sintesi di queste proteine. Queste proteine sono necessarie per il corretto funzionamento della catena di trasporto degli elettroni e per la produzione di ATP. Le molecole di mtDNA sono particolarmente esposte alle specie radicaliche dell'ossigeno (ROS) che si formano a causa della riduzione incompleta dell'ossigeno causata dal leakage di elettroni dalla catena di trasporto. Il mtDNA risulta quindi particolarmente vulnerabile a questo danno ossidativo e ad altre lesioni mutageniche, anche a causa di una limitata capacità dei propri sistemi di riparo (Kang and Hamasaki, 2002). I ROS sono in grado di danneggiare proteine, lipidi e soprattutto il DNA e hanno verosimilmente un ruolo fondamentale nella patogenesi di numerose malattie e disordini associati a mutazioni del patrimonio genetico. E' quindi ipotizzabile che un accumulo di danni al mtDNA porti a una disfunzione della catena di trasporto degli elettroni e quindi ad un aumento della produzione di ROS e ad un ulteriore danno al DNA mitocondriale e nucleare, con possibile effetto mutagenizzante. In >>>