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PROGRAMMA DI RICERCA 2006

italiano - english
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Classificazione geografica
Bibliografia
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Parole Chiave
ATEROSCLEROSI, LIPOPROTEINE AD ALTA DENSITA', INFIAMMAZIONE, STRESS OSSIDATIVO, ATTIVAZIONE PIASTRINICA, PARAOXONASI, POLIMORFISMI GENICI

PEROSSIDAZIONE LIPIDICA, ATTIVAZIONE PIASTRINICA ED INFIAMMAZIONE ASSOCIATI A RIDOTTI LIVELLI DI LIPOPROTEINE AD ALTA DENSITA' (HDL)

Università degli Studi "G. d'Annunzio" Chieti-Pescara
Abstract
Bassi livelli di HDL sono attualmente considerati un importante fattore di rischio per la malattia cardiovascolare (CVD). Sebbene i geni candidati siano numerosi (apolipoproteina IA, lecitina-colesterolo aciltransferasi, lipasi epatica ed ABCA1), le mutazioni ed i polimorfismi funzionali noti sembrano essere responsabili soltanto in piccola parte della riduzione dei livelli di HDL, e la possibile identificazione di nuove mutazioni o polimorfismi potrebbe spiegare un fenotipo familiare a basse HDL. Bisogna, inoltre, considerare l’ipotesi che alterazioni quantitative e/o qualitative delle lipoproteine possano generare "HDL disfunzionali", in cui le proprietà antinfiammatorie e antiossidanti sono attenuate o addirittura abolite.
L'infiammazione riveste attualmente un ruolo di primo piano nell’etiopatogenesi dell’aterosclerosi. Questa condizione, che caratterizza numerosi disordini metabolici, può rappresentare il primum movens nell'innesco di fenomeni di attivazione piastrinica trombossano-dipendenti, mediati, almeno in parte, da un’aumentata perossidazione lipidica. Lo stress ossidativo, inoltre, attraverso un’aumentata produzione di radicali liberi dell'ossigeno in grado di inattivare l'ossido nitrico, può causare disfunzione endoteliale. Anche se la nostra comprensione di come le HDL possano esercitare un’azione protettiva nei confronti della CVD è ancora incompleta, alcuni dati sperimentali suggeriscono tuttavia che uno dei meccanismi >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Giovanni Davì Università degli Studi "G. d'Annunzio" CHIETI-PESCARA
Obiettivo del Programma di Ricerca
L'obiettivo generale dello studio sarà di valutare l'interazione dei fattori genetici e biochimici determinanti un fenotipo a basse HDL, infiammazione e meccanismi di stress ossidativo ed attivazione piastrinica che potrebbero contribuire ad un incremento del rischio cardiovascolare.
Gli obiettivi specifici dello studio saranno esaminare se le HDL (analizzate non soltanto come concentrazione assoluta di colesterolo, ma principalmente in base alla loro attività pro/anti-inflammatoria e/o proprietà antiossidanti) siano correlate con:
A) Attività e Prevalenza di polimorfismi di geni convolti nella cascata infiammatoria in soggetti con Ipoalfalipoproteinemia e controlli confrontabili per sesso ed età con o senza lesioni aterosclerotiche documentate per dello studio ultrasonografico carotideo.;
B) studiare la prevalenza di polimorfismi di geni coinvolti nel metabolismo lipidico, in soggetti con Ipoalfalipoproteinemia e controlli confrontabili per sesso ed età con o senza lesioni aterosclerotiche documentate per dello studio ultrasonografico carotideo(ABCA1, CETP, SRB-1, HL, LPL, APOE, MTP, APOB);
C) Stress ossidativo in vivo;
D) Attivazione piastrinica in vivo;
E) Assetto pro-infiammatorio.
L'obiettivo finale del progetto sarà quello di definire l’utilità clinica delle variabili genetiche e/o biochimiche quali ausili diagnostici per la definizione del rischio cardiovascolare e della prognosi in pazienti con un >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Le lipoproteine ad alta densità (HDL) giocano un ruolo di primaria importanza nell’omeostasi del colesterolo. Esse, infatti, grazie alla loro azione regolatoria sull’efflusso di colesterolo dalle cellule, favoriscono la mobilitazione del colesterolo in eccesso dai tessuti periferici al fegato, fenomeno noto come "trasporto inverso del colesterolo". I meccanismi grazie ai quali le HDL sono in grado di mobilitare il colesterolo in eccesso dalla parete arteriosa, proteggendola così dall'aterosclerosi, sono stati oggetto di accesa discussione nelle due decadi scorse. Un progresso importante in questo campo è stato conseguito all'inizio degli anni 90, quando è stato dimostrato che le particelle di HDL sono in grado di eliminare il colesterolo cellulare attraverso meccanismi di diffusione passiva e/o trasporto attivo, fenomeni mediati dai fosfolipidi e dalle apolipoproteine delle HDL. Attualmente si riconoscono almeno tre meccanismi attraverso i quali le HDL eserciterebbero un effetto protettivo.
a) L’efflusso HDL-mediato del colesterolo dai macrofagi è uno dei meccanismi comunemente accettati per spiegare l’azione anti-aterogena delle HDL. Il passaggio di colesterolo dai macrofagi alle HDL può realizzarsi tramite diffusione passiva (1), attraverso l’interazione con il recettore SR-BI (2) o mediante legame al transporter ABCA1. Entrambe le vie mediate da SR-BI o ABCA1 sono modulate dal contenuto cellulare di oxisteroli, che regolano l'espressione >>>