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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2006

italiano - english
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
Classificazione geografica
Bibliografia
Referenze:

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Parole Chiave
VIRUS DI EPSTEIN-BARR, LINFOMI, CENTRO GERMINATIVO, LATENZA, LINFOMI B DIFFUSE A GRANDE CELLULE, ONCOGENI

Identificazione dei regolatori cellulari della latenza del virus di Epstein-Barr virus: Implicazioni per la terapia dei linfomi EBV associati.

Università degli Studi di Roma "La Sapienza"
Abstract
Il virus di Epstein-Barr (EBV) possiede una capacità unica di trasfromare linfociti B umani. La sua associazione con il linfoma di Burkitt endemico (BL) e carcinoma nasofaringeo è quasi assoluta. Similmente, pazienti con AIDS sviluppano malattie linfoproliferative associate con EBV. Si può pertanto concludere che EBV rappresenta un’importante minaccia per la salute quando il sistema immune dell’ospite non è funzionalmente adeguato. Pertanto l’identificazione di terapie appropriate per i tumori EBV associati rappresenta un obiettivo particolarmente importante. Nel presente progetto intendiamo investigare i meccanismi molecolari che governano lo shift della latenza, e come questi possano essere utilizzati per sviluppare nuovi approcci terapeutici per i tumori EBV associati.
Il razionale sul quale la presente proposta si basa, è che se potessimo comprendere quali sono i regolatori cellulari dello shift di latenza che si verifica in vitro, saremmo potenzialmente in grado di modificare l’espressione genica latente da tipo I a tipo III anche in vivo. Se questo fosse ottenibile, la risposta immune dell’ospite potrebbe eliminare le cellule tumorali esprimenti le proteine EBNA 2-6 altamente immunogeniche. Un approccio farmacologico con l'agente demetilante 5 AzaC è stato precedentemente studiato negli USA, senza successo per l’elevata tossicità del 5-azaC e per la demetilazione non selettiva di geni umani. Un approccio terapeutico più desiderabile si potrebbe basare >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Pankaj Narendraprasad Trivedi Università degli Studi di ROMA "La Sapienza"
Obiettivo del Programma di Ricerca
1) Infettare diverse linee di linfoma non Hodgkin con EBV ricombinante e con virus P3HR1 e studiare le differenze nell’espressione di BCL6 e TCL1 nei convertanti.

2) Analizzare gli effetti dell’espressione ectopica di EBNA-2 in linfomi EBV negativi. Ramos, BL41, DG75, Bjab saranno trasfettate con un vettore d’espressione per EBNA2. Le stesse linee cellulari saranno trasfettate con un vettore di controllo senza EBNA2. L’espressione di EBNA2 sarà analizzata sia tramite fluorescenza che immunoblotting.

3) Valutare se la downregolazione di BCL6 e TCL1 provocata da EBNA2 sia trascrizionale o traduzionale.

4) Definire il profilo dell’espressione dei geni bersaglio a valle di BCL6 e TCL1 nelle cellule NHL infettate con EBV e trasfettate con EBNA2. Poiché BCL6 è un repressore dell’espressione genica durante la fase dell'atraversamento di un linfocita B nei centri germinativi, la sua modulazione negativa da parte di EBNA2 può aumentare l’espressione dei geni repressi.

5)Identificare e caratterizzare i varianti del genoma virale deleti di EBNA-2 in biopsie di DLBCL derivati dal centro germinativo. Studi recenti hanno suggerito l’esistenza di genomi di EBV privi di EBNA-2 in circa il 20% di linee cellulari derivate da linfoma di Burkitt. Inoltre, il fatto che la transfezione con c-myc renda una LCL indipendente dall’espressione di EBNA-2, ha suggerito che il programma di crescita mediato da EBNA-2 e quello mediato da >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Il virus di Epstein-Barr (EBV) è associato ad una varietà di tumori umani. Essendo un virus linfotropo, la maggior parte di questi tumori sono linfomi. La frequenza di associazione del virus con i diversi linfomi varia da circa il 95% con il linfoma di Burkitt (BL) endemico ed i linfomi diffusi a grandi cellule (DLBCL) associati all’AIDS, a circa il 10% dei DLBCL non AIDS associati dell’adulto (Thorley-Lawson, 2005). La maggior parte di questi linfomi derivano da stadi differenziativi del linfocita B a livello del centro germinativo o post-germinativo (Kuppers, 2005). I centri germinativi sono strutture formate nel tessuto linfoide secondario in risponsa all’antigene, dando luogo ad una intensa proliferazione di linfociti B (Wolniak et al, 2004). I centri germinativi sono anche il luogo dove si verifica la maturazione delle immunoglobuline attraverso il processo di ipermutazione somatica nella regione variabile delle immunoglobuline. Due maggiori eventi trasformanti sono responsabili dello sviluppo dei tumori che originano dal centro germinativo. Il primo, l’attivazione di oncogeni mediante traslocazione cromosomiche come nel caso di c-Myc nel BL e BCL6 nei DLBCL rispettivamente, e il secondo, la stretta associazione di questi tumori con un virus altamente trasformante come EBV (Kuppers, 2005). La maggior parte di questi tumori presentano anche delle varianti EBV negative. Noi abbiamo tratto vantaggio dalla presenza di queste varianti EBV negative per cercare di rispondere a >>>