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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2006

italiano - english
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Bibliografia
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Parole Chiave
SCLEROSI MULTIPLA, AUTOANTICORPI, B-CELL, AUTOIMMUNITÀ, MALATTIE DEL SISTEMA NERVOSO, MIELINA, TRASMISSIONE SINAPTICA, CITOCHINE, DIAGNOSI

Immunità umorale nella sclerosi multipla: attivazione dei linfociti B e demielinizzazione

Università degli Studi di Firenze
Abstract
La Sclerosi Multipla (SM) e’ una delle maggiori cause di disabilità ed ha un alto impatto sociale. La sua patogenesi non e’ ancora chiarita e le terapie disponibili sono efficaci solo parzialmente. A tutt’oggi, non è ancora stata fornita una risposta chiara e definita al quesito di come la risposta autoimmune possa essere indotta e mantenuta quando gli auto-antigeni sono nascosti in organi immunologicamente privilegiati, quale il Sistema Nervoso Centrale (SNC). Anche se stanno emergendo sempre più evidenze che l’abnorme risposta immunitaria intratecale umorale caratteristica della SM sia antigene-guidata e possa essere sostenuta da strutture linfoidi che si sviluppano all’interno del SNC stesso, rimangono ancora da studiare più estesamente sia la specificità antigenica degli anticorpi prodotti nella SM che le funzioni effettrici delle cellule-B che si espandono nel compartimento del SNC. Studi recenti hanno rinnovato l’interesse verso il ruolo delle cellule-B nella patogenesi della MS. In questo progetto ci proponiamo di approfondire l’argomento. A tale scopo applicheremo strategie avanzate per l’identificazione degli antigeni coinvolti nella patogenesi della SM e per una migliore comprensione delle funzioni effettrici delle cellule-B nella immunopatologia della SM e nel danno del SNC. Gli obiettivi principali di questo progetto sono i seguenti: 1) identificare nuovi autoantigeni come bersaglio delle risposte immuno-mediate di cellule B e T nella SM applicando nuovi approcci >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Francesco Lolli Università degli Studi di FIRENZE
Obiettivo del Programma di Ricerca
L’obiettivo principale di questa ricerca è mettere in luce il ruolo della risposta immunitaria mediata da cellule B nella patogenesi della SM. Il progetto è basato su un programma che va dall’identificazione di nuovi antigeni come bersagli del processo distruttivo, putativamente autoimmune, associato con la SM, alla valutazione del ruolo delle cellule B nel sostenere i processi immunopatologici e neurodegenerativi dell’SM, fino alla validazione in studi clinici del valore prognostico e diagnostico degli antigeni/ anticorpi appena identificati.

Il primo obiettivo specifico è l’identificazione di nuovi autoantigeni rilevanti nella SM.
L’attività di ricerca si focalizzerà su:
i) nuovi ed importanti epitopi glicosilati (glicopeptidi e MOG). I glicopeptidi saranno sintetizzati mediante una sintesi chimica, mentre le nuove proteine ricombinanti della MOG saranno prodotte con metodologie che permettono un "folding naturale”. Il ripiegamento delle proteine sarà effettuato con una cromatografia a bassa pressione in condizioni denaturanti e non-denaturanti. Gli anticorpi (purificati per affinità o gli anticorpi monoclonali) saranno utilizzati nell' identificare ulteriormente nuovi antigeni mielinici/neuronali. Utilizzeremo due metodi in parallelo (la cromatografia bidimensionale PF2D e tessuti diretti IEF) che permetteranno di separare le proteine mieliniche/neuronali in un largo spettro pI (di difficile separazione con metodologie >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Anche se l’eziologia della sclerosi multipla (SM) è ancora sconosciuta, l’ipotesi più accreditata è che essa sia una malattia autoimmune (Steinman, 1996). Tuttavia, il quesito di come possa essere indotta e mantenuta una risposta autoimmunitaria contro autoantigeni nascosti in organi immunoprivilegiati, quale il Sistema Nervo Centrale (SNC), rimane uno degli obiettivi più ambiziosi della ricerca. L’attuale concezione della patogenesi della SM indica che una risposta T cellulare, diretta contro antigeni virali o del SNC, sia responsabile della componente infiammatoria e che lo sviluppo della lesione richieda un meccanismo autoimmune aggiuntivo costituito da anticorpi "demielinizzanti". L’attivazione di cellule B è una alterazione immunitaria comune nella SM, in cui sono prodotte intratecalmente bande oligoclonali IgG di specificità sconosciuta (Kostulas et al. 1987) e plasma cellule che si accumulano nelle lesioni e nel liquido cerebrospinale (CSF)(Prineas and Wright, 1978; Esiri, 1980; Gerritse et al. 1994; Baranzini et al. 1999). Vi sono evidenze che sostengono fortemente l’ipotesi del coinvolgimento nella demielinizzazione di un meccanismo effettore mediato da anticorpi: esse sono il "capping" delle IgG nella membrana di microglia/macrofagi impegnati nella decomposizione della mielina (Prineas and Graham, 1981; Storch et al. 1998) e dalla codeposizione ai margini delle lesioni attivamente demielizzanti di IgG e frammenti attivati del complemento >>>