Contenuto
Ti trovi in: HOME »Programmi, progetti e risultati »I progetti »PRIN - Programmi di ricerca di Rilevante Interesse Nazionale»Programma di ricercaINIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE
PROGRAMMA DI RICERCA 2006
italiano - english
Unità di Ricerca
- Università degli Studi di ROMA "La Sapienza"
MEDICINA SPERIMENTALE E PATOLOGIA
- Università degli Studi di TORINO
GENETICA, BIOLOGIA E BIOCHIMICA
- Università degli Studi di NAPOLI "Federico II"
MEDICINA CLINICA E SCIENZE CARDIOVASCOLARI E IMMUNOLOGICHE
- Università degli Studi di ROMA "La Sapienza"
ISTOLOGIA ED EMBRIOLOGIA MEDICA
Programmi di ricerca simili:
- 1 - MECCANISMI CELLULARI E MOLECOLARI DEL RIMODELLAMENTO CARDIACO E NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE.
- 2 - Identificazione di nuovi meccanismi molecolari dei glucocorticoidi nella regolazione di geni coinvolti nei processi infiammatori.
- 3 - EFFETTI MOLECOLARI PLEIOTROPI DELLA INIBIZIONE DELLA PDE5
- 4 - Effetti di rosiglitazone e metformina sullo sviluppo e la progressione dell'insufficienza cardiaca cronica in un modello di insulino-resistenza e scompenso cardiaco
- 5 - Meccanismi molecolari dello sviluppo del danno d'organo nella malattia ipertensiva.
- 6 - Studio del ruolo funzionale del canale pacemaker cardiaco (HCN4) in un modello condizionale ed inducibile di topo knock-out
- 7 - Il fattore di trascrizione NF-kB nella regolazione del differenziamento ed apoptosi del sistema immune.
- 8 - ADIPOSITA' E BILANCIO ENERGETICO:FATTORI ENDOCRINI, MECCANISMI CELLULARI ED ASPETTI FISIO-PATOLOGICI
- 9 - Meccanismi di danno e protezione nel miocardio ischemico
- 10 - La cardiotossicità da terapia anti-neoplastica coinvolge le cellule staminali e progenitori miocardici residenti
Classificazione scientifico-disciplinare
- Area scientifico disciplinare: Scienze biologiche
- Area scientifico disciplinare: Scienze mediche
Classificazione brevettuale
- CHEMISTRY; METALLURGY
- BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
- BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- HUMAN NECESSITIES
- AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES (bringing into special physical form A61J [N: mechanical aspects]; chemical aspects of, or use of materials for deodorisation of air, for disinfection or sterilisation, or for bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; compounds per se C01, C07, C08, C12N; soap compositions C11D; micro-organisms per se C12N) [C0203]
- AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
Classificazione geografica
- Regione: Lazio
Bibliografia
Brancaccio M, Guazzone S, Menini N, Sibona E, Hirsch E, De Andrea M, Rocchi M, Altruda F, Tarone G, Silengo L. 1999. Melusin is a new muscle-specific interactor for beta(1) integrin cytoplasmic domain. J Biol Chem 274:29282-8Brancaccio M, Fratta L, Notte A, Hirsch E, Poulet R, Guazzone S, De Acetis M, Vecchione C, Marino G, Altruda F, Silengo L, Tarone G, Lembo G. 2003. Melusin, a muscle-specific integrin beta1-interacting protein, is required to prevent cardiac failure in response to chronic pressure overload. Nat Med. 9(1):68-75
Clerk A, Cole SM, Cullingford TE, Harrison JG, Jormakka M, Valks DM. 2003. Regulation of cardiac myocyte cell death. Pharmacol Ther 97(3):223-61
Condorelli G, Morisco C, Stassi G, Notte A, Farina F, Sgaramella G, de Rienzo A, Roncarati R, Trimarco B, Lembo G. 1999. Increased cardiomyocyte apoptosis and changes in proapoptotic and antiapoptotic genes bax and bcl-2 during left ventricular adaptations to chronic pressure overload in the rat. Circulation. 99(23):3071-8
Condorelli G, Drusco A, Stassi G, Bellacosa A, Roncarati R, Iaccarino G, Russo MA, Gu Y, Dalton N, Chung C, Latronico MV, Napoli C, Sadoshima J, Croce CM, Ross JJ. 2002. Akt induces enhanced contractility and cell size in vivo in transgenic mice. Proc Natl Acad Sci 99:12333-8
De Acetis M, Notte A, Accornero F, Selvetella G, Brancaccio M, Vecchione C, Sbroggiò M, Collino F, Pacchioni B, Lanfranchi G, Aretini A, Ferretti R, Maffei A, Altruda F, Silengo L, Tarone G, Lembo G. 2005. Cardiac over-expression of melusin protects from dilated cardiomyopathy due to long-standing pressure overload. Circ Res 96:1087-94
De Windt LJ, Lim HW, Haq S, Force T, Molkentin JD. 2000. Calcineurin promotes protein kinase C and c-Jun NH2-terminal kinase activation in the heart. Cross-talk between cardiac hypertrophic signaling pathways. J Biol Chem. 275(18):13571-9
Frey N, Olson EN. 2003. Cardiac hypertrophy: the good, the bad and the ugly. Annu Rev Physiol 65: 45-79
Li HH, Kedar V, Zhang C, McDonough H, Arya R, Wang DZ, Patterson C. 2004. Atrogin-1/muscle atrophy F-box inhibits calcineurin-dependent cardiac hypertrophy by participating in an SCF ubiquitin ligase complex. J Clin Invest. 114(8):1058-71
Matsui T, Nagoshi T, Rosenzweig A. 2003. Akt and PI 3-kinase signaling in cardiomyocyte hypertrophy and survival. Cell Cycle. 2(3):220-3
Morisco C, Zebrowski D, Condorelli G, Tsichlis P, Vatner SF, Sadoshima J. 2000. The Akt-glycogen synthase kinase 3 beta pathway regulates transcription of atrial natriuretic factor induced by beta adrenergic receptor stimulation in cardiac myocytes. J Biol Chem 275:14466-75
Morisco C, Sadoshima J, Trimarco B, Arora R, Vatner DE, Vatner SF. 2002. Is treating cardiac hypertrophy salutary or
detrimental: the two faces of Janus. Am J Physiol 284: H1043-7
Sadoshima J, Izumo S.1997. The cellular and molecular response of cardiac myocytes to mechanical stress. Annu Rev Physiol 59: 551-71
Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E, Picard A, Walsh K, Schiaffino S, Lecker SH, Goldberg AL. 2004. Foxo transcription factors induce the atrophy-related ubiquitin ligase atrogin-1 and cause skeletal muscle atrophy. Cell 117:399-412
Selvetella G, Hirsch E, Notte A, Tarone G, Lembo G. 2004. Adaptative and maladaptative hypertrophic pathways: points of convergence and divergence. Cardiovasc Res 63:373-80
Serra C, Federici M, Buongiorno A, Senni MI, Morelli S, Segratella E, Pascuccio M, Tiveron C, Mattei E, Tatangelo L, Lauro R, Molinaro M, Giaccari A, Bouche M. 2003. Transgenic mice with dominant negative PKC-theta in skeletal muscle: a new model of insulin resistance and obesity. J Cell Physiol 196:89-97
Skurk C, Izumiya Y, Maatz H, Razeghi P, Shiojima I, Sandri M, Sato K, Zeng L, Schiekofer S, Pimentel D, Lecker S, Taegtmeye H, Goldberg AL, Walsh K. 2005. The FOXO3a transcription factor regulates cardiac myocyte size downstream of Akt signaling. J Biol Chem 280:20814-23
Stitt TN, Drujan D, Clarke BA, Panaro F, Timofeyva Y, Kline WO, Gonzalez M, Yancopoulos GD, Glass DJ. 2004. The IGF-1/PI3K/Akt pathway prevents expression of muscle atrophy-induced ubiquitin ligases by inhibiting FOXO transcription factors. Mol Cell. 14(3):395-403
Takahashi A, Casais C, Ichimura K, Shirasu K. 2003. HSP90 interacts with RAR1 and SGT1 and is essential for RPS2-mediated disease resistance in Arabidopsis. Proc Natl Acad Sci 100(20):11777-82
Tarone G, Lembo G. 2003. Molecular interplay between mechanical and humoral signalling in cardiac hypertrophy. Trends Mol Med 9(9):376-82
Vakili BA, Okin PM, Devereux RB. 2001. Prognostic implications of left ventricular hypertrophy. Am Heart J 141: 334-41
Parole Chiave
INSUFFICIENZA CARDIACA, VIE DI SEGNALAZIONE, MELUSINA, AKT, PKC THETA, DEGRADAZIONE PROTEICAMeccanismi di segnalazione intracellulare responsabili della protezione dall'insufficienza cardiaca
Università degli Studi di Roma "La Sapienza"Abstract
Lo scompenso cardiaco rappresenta un problema clinico solo in parte mitigato dal trattamento attuale, basato su farmaci che riducono il sovraccarico cui è soggetto il cuore scompensato, mentre non esistono rimedi che combattano il deterioramento del muscolo cardiaco che è alla base dello scompenso. Pertanto, individuare nuovi potenziali target farmacologici più specifici per lo scompenso cardiaco attraverso la caratterizzazione delle basi molecolari di tale malattia dovrebbe costituire una priorità della ricerca cardiovascolare. Negli ultimi anni si stanno accumulando nuove conoscenze sui meccanismi biomolecolari coinvolti nelle varie fasi dello sviluppo delle modificazione morfologiche, funzionali e molecolari che conducono allo scompenso cardiaco. In questo progetto di ricerca, ci proponiamo di chiarire alcuni meccanismi patogenetici dell'insufficienza cardiaca. In particolare, ci soffermeremo sul ruolo di diverse molecole, probabilmente concatenati in una via di segnalazione intracellulare che ipotizziamo influenzi la transizione dall'ipertrofia concentrica del ventricolo sinistro alla cardiomiopatia dilatativa. Infatti, studi precedenti da parte delle unità di ricerca che partecipano a questo progetto hanno dimostrato che melusina protegge dall'evoluzione verso la cardiomiopatia dilatativa in risposta al sovraccarico pressorio. Tra i bersagli molecolari di melusina è stato identificato Akt, proteina nota per svolgere un ruolo protettivo nel rimodellamento >>>Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Giuseppe Lembo Università degli Studi di ROMA "La Sapienza"Obiettivo del Programma di Ricerca
In questo progetto di ricerca, ci proponiamo di chiarire alcuni meccanismi patogenetici dell'insufficienza cardiaca. In particolare, ci soffermeremo sul ruolo di diverse molecole, probabilmente concatenati in una via di segnalazione intracellulare che ipotizziamo influenzi la transizione dall'ipertrofia concentrica del ventricolo sinistro alla cardiomiopatia dilatativa. L'ipotesi alla base di questo studio è che tale via di segnalazione intracellulare sia protettiva contro questa transizione, ed agisca trasducendo lo stress biomeccanico cui il cuore è soggetto in condizioni patologiche attraverso proteine quali melusina, PKCtheta e Akt, giungendo all'inibizione del catabolismo proteico e dell'apoptosi.In breve, i principali obiettivi di questo progetto di ricerca saranno:
1. Valutare l'impatto del catabolismo proteico sull'evoluzione verso lo scompenso cardiaco, e chiarire se la protezione indotta da melusina/Akt coinvolge tale meccanismo.
2. Chiarire se l'attivazione costitutiva di Akt è in grado di proteggere dall'evoluzione verso l'insufficienza cardiaca.
3. Valutare i meccanismi molecolari attraverso i quali melusina attiva Akt nel ventricolo sinistro.
4. Valutare se la segnalazione attraverso PKCtheta ha un impatto sul rimodellamento ventricolare sinistro, e se tale segnalazione interagisce con i meccanismi sopra descritti.
5. Valutare la possibilità di un approccio terapeutico >>>
Durata
24 mesiBase di partenza scientifica nazionale o internazionale
Lo scompenso cardiaco rappresenta un problema clinico solo in parte mitigato dalla terapia farmacologica attuale. Al contrario delle patologie coronariche, in cui si osserva una mortalità sempre minore, i decessi per scompenso cardiaco sono più che raddoppiati nell'ultimo ventennio. Il principale problema della terapia farmacologica attuale dello scompenso cardiaco è che essa è basata su farmaci che riducono il sovraccarico cui è soggetto il cuore scompensato, mentre non esistono farmaci che combattano il deterioramento del muscolo cardiaco che è alla base dello scompenso. Pertanto, individuare nuovi potenziali target farmacologici più specifici per lo scompenso cardiaco attraverso la caratterizzazione delle basi molecolari di tale malattia dovrebbe costituire una priorità della ricerca cardiovascolare. Negli ultimi anni si stanno accumulando nuove conoscenze sui meccanismi biomolecolari coinvolti nelle varie fasi dello sviluppo delle modificazione morfologiche, funzionali e molecolari che conducono allo scompenso cardiaco.Infatti, il decorso clinico del rimodellamento del ventricolo sinistro che conduce allo scompenso cardiaco, innescato da diverse condizioni patologiche come l'ipertensione arteriosa, l'infarto del miocardio e le malattie valvolari, presenta un'evoluzione che attraversa diversi stadi (Frey N, 2003). Inizialmente, vi è un rimodellamento ipertrofico del ventricolo sinistro (ipertrofia concentrica), la cui caratteristica principale >>>



