RICERCA ITALIANA     

Variabilità e funzione delle mutazioni mitocondriali in condizioni fisiologiche e patologiche

Università degli Studi di Bologna

Abstract

Il genoma mitocondriale e la relazione tra sue mutazioni e i fenotipi patologici è stato oggetto di notevole interesse negli ultimi anni. Anche se le conoscenze attuali indicano che le mutazioni del DNA mitocondriale (mtDNA) sono una causa di malattia, molti effetti di queste mutazioni rimangono ancora da definire.
I mitocondri producono l’ATP cellulare mediante la fosforilazione ossidativa e sono gli unici organelli con un proprio genoma. Negli ultimi anni molti studi sono stati condotti per verificare se i mitocondri siano coinvolti nel cancro, dato che cellule tumorali in rapida crescita presentano elevata glicolisi e ridotta ossidazione del piruvato. Alcune varianti di mtDNA sono state associate a differenti tipi di tumori, ma nella maggior parte dei casi non è chiaro il loro effetto sul fenotipo biochimico.
Recentemente in un modello cellulare di oncocitoma tiroideo, tumore caratterizzato da cellule con un abnorme numero di mitocondri, abbiamo identificato due mutazioni patogene nel mtDNA che causavano una disfunzione energetica mitocondriale. Questi risultati insieme ad altri in letteratura suggeriscono che le mutazioni del mtDNA contribuiscano a favorire lo sviluppo del tumore. Pertanto il nostro interesse sarà volto a identificare e caratterizzare mutazioni del mtDNA in differenti tipi di tumore.
Intendiamo creare un sistema computazionale per catalogare e predire l’effetto potenzialmente dannoso di ogni variante identificata nel genoma >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Giovanni Romeo Università degli Studi di BOLOGNA

Obiettivo del Programma di Ricerca

Il genoma mitocondriale è una molecola circolare di DNA (16.6kb nell’uomo), presente in numerose copie, che codifica tredici polipeptidi dei complessi della fosforilazione ossidativa ed alcuni RNA richiesti per la sintesi proteica mitocondriale. La natura poliploide del DNA mitocondriale (mtDNA) è responsabile di una peculiarità della genetica mitocondriale, l’omoplasmia e l’eteroplasmia. L’omoplasmia è la situazione in cui tutte le copie del genoma mitocondriale sono identiche, mentre la coesistenza di mtDNA wild-type e mutato viene definita eteroplasmia. In condizioni di eteroplasmia, deve essere raggiunto un livello soglia di mutazioni affinchè l’alterazione biochimica e la conseguente espressione clinica della malattia siano evidenti.
Le popolazioni umane possono essere suddivise in diversi aplogruppi, a seconda della presenza nel mtDNA di polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs), che riflettono mutazioni accumulate in una ben definita linea evolutiva. Lo studio di associazione dei diversi aplogruppi è stato utilizzato per definire se mutazioni nel mtDNA siano coinvolte in malattie complesse.
Essendo i mitocondri essenziali sia per la vita che per la morte cellulare, non sorprende che negli ultimi anni questi organelli siano stati oggetto di numerosi studi per definirne il ruolo anche nel cancro. Nonostante varie mutazioni nel mtDNA siano state identificate in diversi tipi di tumore, nella maggior parte dei casi non è stato determinato se il fenotipo >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Negli ultimi anni notevoli progressi si sono compiuti nella comprensione della genetica mitocondriale di base e delle correlazioni tra mutazioni ereditarie e fenotipi-malattia ed anche nell’identificazione di mutazioni somatiche del mtDNA nell’invecchiamento e nel cancro (per una review vedere [1]).
Il DNA mitocondriale ha inoltre un ruolo cardine nello studio della genetica evoluzionistica e nella medicina forense.
Il genoma mitocondriale è una molecola di dsDNA (16.6kb nell’uomo) circolare, presente in copie multiple, che codifica 13 polipeptidi dei complessi della fosforilazione ossidativa e 24 RNA (2 rRNA e 22 tRNA) per la traduzione intra-organulo. Le restanti subunità proteiche dei complessi respiratori sono codificate nel nucleo e vengono poi indirizzate specificatamente al mitocondrio. In quasi tutti gli organismi il contenuto del genoma mitocondriale è identico, ma la distribuzione dell’informazione genetica varia nelle diverse linee dei metazoi, ad eccezione dei vertebrati nei quali l’organizzazione genica è molto conservata su un arco di tempo di meno di 350 milioni di anni. Inoltre, poiché l’effetto dell’evoluzione è più o meno evidente a seconda dell’origine geografica dei genomi, l’adattamento climatico potrebbe aver giocato un ruolo primario nell’evoluzione del mtDNA dei primati.
La natura poliploide del genoma mitocondriale comporta una caratteristica importante della genetica mitocondriale, l’omoplasmia e l’eteroplasmia. L’omoplasmia >>>