Vai al contenuto| Home page|

   Ti trovi in: HOME »Programmi, progetti e risultati »I progetti »PRIN - Programmi di ricerca di Rilevante Interesse Nazionale»Programma di ricerca
INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2006

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • HUMAN NECESSITIES
    • MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
      • DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION (analysing biological material G01N, e.g. G01N33/48; obtaining records using waves other than optical waves, in general G03B42/00)
      • PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES (bringing into special physical form A61J [N: mechanical aspects]; chemical aspects of, or use of materials for deodorisation of air, for disinfection or sterilisation, or for bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; compounds per se C01, C07, C08, C12N; soap compositions C11D; micro-organisms per se C12N) [C0203]
      • THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
Classificazione geografica
Bibliografia
1. Fazio S, Palmieri EA, Lombardi G, et al. Effects of thyroid hormone on the cardiovascular system. Recent Prog Horm Res 2004; 59: 31-50
2. Ojamaa K, Klemperer JD, MacGilvray SS, et al. Thyroid hormone and hemodynamic regulation of beta-myosin heavy chain promoter in the heart. Endocrinology 1996; 137: 802-808
3. Walker JD, Crawford FA, Kato S, et al. The novel effects of 3,5,3'-triiodo-L-thyronine on myocyte contractile function and beta-adrenergic responsiveness in dilated cardiomyopathy. J Thorac Cardiovasc Surg 1994; 108: 672-679
4. Ojamaa K, Kenessey A, and Klein I. Thyroid hormone regulation of phospholamban phosphorylation in the rat heart. Endocrinology 2000; 141: 2139-2144
5. Levey GS and Klein I. Catecholamine-thyroid hormone interactions and the cardiovascular manifestations of hyperthyroidism. Am J Med 1990; 88: 642-646
6. Ojamaa K, Klemperer JD, and Klein I. Acute effects of thyroid hormone on vascular smooth muscle. Thyroid 1996; 6: 505-512
7. Park KW, Dai HB, Ojamaa K, et al. The direct vasomotor effect of thyroid hormones on rat skeletal muscle resistance arteries. Anesth Analg 1997; 85: 734-738
8. Napoli R, Biondi B, Guardasole V, et al. Impact of hyperthyroidism and its correction on vascular reactivity in humans. Circulation 2001; 104: 3076-3080
9. Di Bello V, Monzani F, Giorgi D, et al. Ultrasonic myocardial textural analysis in subclinical hypothyroidism. J Am Soc Echocardiogr 2000; 13: 832-840
10. Monzani F, Di Bello V, Caraccio N, et al. Effect of levothyroxine on cardiac function and structure in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1110-1115
11. Bell GM, Todd WT, Forfar JC, et al. End-organ responses to thyroxine therapy in subclinical hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 1985; 22: 83-89
12. Luscher TF, Vanhoutte PM. The endothelium: modulator of cardiovascular function. Boca Raton, FL: CRC Press, 1990: 1-215
13. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L et al. Vitamin C improves endothelium-dependent vasodilation by restoring nitric oxide activity in essential hypertension. Circulation 1998; 97: 222-229
14. Faulx MD, Wright AT, Hoit BD. Detection of endothelial dysfunction with brachial artery ultrasound scanning. Am Heart J 2003; 145: 943-951
15. Lekakis J, Papamichael C, Alevizaki M et al. Flow-mediated, endothelium dependent vasodilation is impaired in subjects with hypohtyroidism, borderline hypothyroidism, and high-normal serum thyrotropin (TSH) values. Thyroid 1997;7: 411-414
16. Taddei S, Caraccio N, Virdis A et al. Impaired endothelium-dependent vasodilation in subclinical hypothyroidsm: beneficial effect of levothyroxine therapy. JCEM 2003; 88: 3731-3733
17. Caraccio N, Virdis A, Dardano A et al. Mild hypothyroidism causes premature aging of endothelial function in rodent mesenteric arteries. Thyroid, 2005; 15 Suppl 1
18. Dardano A, Caraccio N, Virdis A et al. Systemic inflammation and endothelial dysfunction in patients with hashimoto’s thyroiditis and subclinical hypothyroidism. J Endocrinol Invest 2004, 27 (Suppl 5)
19. Morkin E. Regulation of myosin heavy chain genes in the heart. Circulation 1993; 87: 1451-1460
20. Kiss E, Jakab G, Kranias EG, et al. Thyroid hormone-induced alterations in phospholamban protein expression. Regulatory effects on sarcoplasmic reticulum Ca2+ transport and myocardial relaxation. Circ Res 1994; 75: 245-251
21. Davis PJ and Davis FB. Acute cellular actions of thyroid hormone and myocardial function. Ann Thorac Surg 1993; 56(Suppl 1)
22. Dardano A, Marchini F, Caraccio N et al. Non thyroidal illness syndrome in unselected hospitalized patients: prevalence and prognosis. J Endocrinol Invest 2005; 28 (Suppl 4)
23. DeGroot LJ. Dangerous dogmas in medicine: the nonthyroidal illness syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 151-164
24. Bartalena L. The dilemma of nonthyroidal illness syndrome: to treat or not to treat? J Endocrinol Invest 2003; 26: 1162
25. Wiersinga WM, Bolen A. Thyroid hormone metabolism in nonthyroidal illness. Current Opinion in Endocrinology and Diabetes 1996; 3: 422-427
26. Faber J, Kirkegaard C, Rasmussen B et al. Pituitary-thyroid axis in critical illness. J Clin Endocrinol Metab 1987; 65: 315-320
27. DeGroot LJ. “Non-thyroidal illness syndrome” is functional central hypothyroidism, and, if severe, hormone replacement is appropriate in light of present knowledge. J Endocrinol Invest 2003; 26: 1163-1170
28. Stathatos N, Wartofsky L. The euthyroid sick syndrome: is there a physiologic rationale for thyroid hormone treatment? J Endocrinol Invest 2003; 26: 1174-1179
29. Mclver B, Gorman CA,. Euthyroid sick syndrome: an overview. Thyroid 1997; 7:125-132
30. Brent GA, Hershman JM. Thyroxine therapy in patients with severe nonthyroidal illness and lower serum thyroxine concentration. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63: 1-8
31. Klemperer JD, Ojamaa K, Klein I. Thyroid hormone therapy in cardiovascular disease. Prog Cardiovasc Dis 1996; 38: 329-336
32. Bartalena L, Bogazzi F, Brogioni S et al. Role of cytokines in the pathogenesis of euthyroid sick sindrome. Eur. J. Endocrinol 1998; 138: 603-614.
33. Docter R, Krenning EP, de Jong M, Hennemann G. The sick euthyroid syndrome: changes in thyroid hormone serum parameters and hormone metabolism. Clin. Endocrinol 1993; 39: 499-518
34. Bartalena L, Pacchiarotti A, Palla R et al. A. Lack of nocturnal serum thyrotropin (TSH) surge in patients with chronic renal failure undergoing regular manteinance hemofiltration: a case of central hypothyroidism. Clinical Nephrology 1990; 34: 30-34 <br />35. Chopra IJ. Euthyroid sick syndrome: is it a misnomer? J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 329-334
36. Bartalena L, Brogioni S, Grasso L et al. Relationship of the increased serum interleukin-6 concentration to changes of thyroid function in nonthyroidal illness. J Endocrinol Invest 1994; 17: 269-274
37. Bennett-Guerrero E, Jimenez JL, White WD, et al. Cardiovascular effects of intravenous triiodothyronine in patients undergoing coronary artery by-pass graft surgery. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. JAMA, 1996; 257: 687-692
38. Mullis-Jansson SL, Argenziano M, Corwin S, et al. A randomized double-blind study of the effect of triiodothyronine on cardiac function and morbidity after coronary bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 117:1128-1134
39. Morkin E, Flink IL, Goldman S. Biochemical and physiological effects of thyroid hormone on cardiac performance. Prog Cardiovasc Dis 1983: 25: 435-464
40. Moruzzi P, Doria E, Agostoni PG. Medium-term effectiveness of L-Thyroxine treatment in idiopathic dilated cardiomyopathy. The Am J Med 1996; 101:461-467
41. Morkin E, Ledenson P, Goldman S, Adamson C. Thyroid hormone analogs for treatment of hypercholesterolemia and heart failure: Past, present and future prospects. J Molec. And Cell. Cardiology 2004; 37: 1137-1146
42. Pennock GD, Raya TE, Bahl JJ et al. Cardiac effects of 3,5-diiodothyropropionic acid, a thyroid hormone analog with inotropic selectivity. J. Pharmacol. Exp. Ther 1992; 263: 163-169
43. Morkin E, Pennock GD, Spooner PH et al. Clinical and experimental studies on the use of 3,5-diiodothyropropionic acid, a thyroid hormone analogue, in heart failure. Thyroid 2002; 12: 527-533
44. Morkin E, Pennock GD, Spooner PH et al. Pilot studies on the use of 3,5-diiodothyropropionic acid, a thyroid hormone analog, in the treatment of congestive heart failure. Cardiology 2002; 97: 218-225
45. Scanlan TS, Suchland KL, Hart ME et al. 3-iodothyronamnine is an endogenous and rapid-acting derivative of thyroid hormone. Nature Medicine 2004; 10:638-642
46. Yen PM. Physiological and molecular basis of thyroid hormone action. Physiol Rev 2001; 81: 1097-1142
47. Spooner PH, Thai HM, Goldman S et al. Thyroid hormone analog, DITPA, improves endothelial nitric oxide and beta-adrenergic mediated vasorelaxation after myocardial infraction. J Cardiovasc Pharmacol, 2004; 44: 453-459
Parole Chiave
ANALOGHI DELLA T3, DITPA, SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO, SINDROME DA BASSA T3, FUNZIONE ENDOTELIALE, STRESS OSSIDATIVO, INFIAMMAZIONE, PROFILO LIPIDICO, IPOTIROIDISMO

Valutazione degli effetti, genomici e non, di un analogo selettivo della T3 (DITPA) sulla funzione cardiaca, sul profilo metabolico e sulla vasodilatazione endotelio-dipendente nell’animale da esperimento ed in pazienti con scompenso cardiaco, in presenza o meno di Sindrome da bassa-T3.

Università di Pisa
Abstract
Il sistema cardiovascolare è uno dei bersagli principali dell’azione degli ormoni tiroidei (OT). Molte malattie non tiroidee (NTIS), sia acute che croniche, si associano ad anormalità dei tests di funzione tiroidea. La prevalenza di NTIS varia dal 20% al 60-70% e si associa sia ad una prognosi più sfavorevole che ad un maggior rischio di morte. L’efficacia e la sicurezza della terapia sostitutiva con OT nel migliorare la prognosi di questi pazienti sono ancora oggetto di discussione. L’insufficienza cardiaca congestizia (CHF), gravata da un'elevata morbilità e mortalità, può essere considerata una classica forma di NTIS cronica. Gli OT svolgono una ben nota azione inotropa e cronotropa positiva. Vi è un grande interesse riguardo lo sviluppo di analoghi della T3 che possano incrementare la performance cardiaca senza gli effetti collaterali degli OT. Il DITPA è un analogo sintetico parziale della T3, provvisto di una bassa attività metabolica. In uno studio pilota condotto su pazienti con CHF il DITPA è risultato ben tollerato, potendo rappresentare un valido ausilio nel trattamento del CHF. Attualmente, poco è noto sugli effetti della somministrazione di DITPA sul metabolismo e sulla funzione endoteliale sia nell’uomo che nell’animale da esperimento. Inoltre, nei pazienti trattati con analoghi della T3 il TSH risulta indosabile per cui sono necessari altri parametri di valutazione della funzione tiroidea.
Scopo di questo progetto di ricerca multicentrico è quello >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Fabio Monzani Università degli Studi di PISA
Obiettivo del Programma di Ricerca
Il sistema cardiovascolare è uno dei bersagli principali dell’azione degli ormoni tiroidei (OT). La T3 modula l’espressione genica di numerose proteine coinvolte nella contrazione del miocardio, come le catene pesanti della miosina e le proteine del reticolo sarcoplasmatico implicate nella regolazione del flusso intracellulare di calcio (l’ATPasi calcio-attivata e il suo cofattore inibitore, il fosfolambano). Per quanto riguarda le azioni non genomiche, la T3 induce cambiamenti dell’inotropismo e cronotropismo modulando i flussi di sodio, potassio e calcio, cruciali nella dinamica sistolica e diastolica del miocardio. A livello periferico, la T3 riduce le resistenze vascolari promuovendo il rilasciamento delle cellule muscolari lisce, in corrispondenza delle quali è stata dimostrata la presenza di una deiodinasi. E’ stato inoltre dimostrato che la vasodilatazione endotelio-dipendente sia amplificata dall’eccesso di OT. Al contrario, è stata documentata la presenza di una compromissione della vasodilatazione endotelio-dipendente sia nei pazienti affetti da ipotiroidismo, conclamato e subclinico.
Molte malattie non tiroidee (NTIS), sia acute che croniche, si associano ad anormalità dei tests di funzione tiroidea. Il quadro bioumorale più comune è rappresentato dalla sindrome da bassa T3. La prevalenza di sindrome a bassa T3 varia dal 20% in casistiche di pazienti non selezionati al 60-70% tra i pazienti ricoverati nei reparti di terapia intensiva. Alcuni studi >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Il sistema cardiovascolare è uno dei bersagli principali dell’azione degli ormoni tiroidei (OT). A livello cardiaco, l’ormone biologicamente attivo è la triiodotironina (T3), che entra all’interno della cellula attraverso specifiche proteine di trasporto sulla membrana cellulare dei miociti e si lega a recettori nucleari (azione genomica) o citoplasmatici (azione non genomica). La T3 modula l’espressione genica di numerose proteine coinvolte nella contrazione del muscolo cardiaco, come le catene pesanti della miosina (? e ?) e le proteine del reticolo sarcoplasmatico implicate nella regolazione del flusso intracellulare di calcio (l’ATPasi calcio-attivata e il suo cofattore inibitore, il fosfolambano). Per quanto riguarda le azioni non genomiche, la T3 induce cambiamenti dell’inotropismo e cronotropismo modulando i flussi di sodio, potassio e calcio, cruciali nella dinamica sistolica e diastolica del miocardio. Questi eventi sono in parte mediati dall’attivazione di kinasi intracellulari coinvolte nella trasduzione del segnale adrenergico e ciò spiega il legame funzionale tra gli effetti cardiovascolari della T3 e quelli del sistema adrenergico. Peraltro, l’interazione tra OT e sistema nervoso autonomo si realizza mediante la modulazione dell’espressione genica e della sensibilità dei recettori beta1-adrenergici a livello cardiaco. In aggiunta, gli OT inducono modificazioni nella espressione delle isoforme delle catene pesanti della miosina, aumentando l’espressione della >>>