RICERCA ITALIANA     

Progressione dei carcinomi della ghiandola mammaria e della prostata: nuovi meccanismi ormonali e approcci terapeutici.

Seconda Università degli Studi di Napoli

Abstract

Scopo del progetto e’ l’analisi dell’azione pretrascrizionale, di quella trascrizionale e post-trascrizionale degli estrogeni ed androgeni allo scopo di mettere a punto nuovi farmaci che andranno valutati sia singolarmente che in combinazione tra di loro.

ATTIVITA’ PRETRASCRIZIONALE
L'UO del dr Auricchio ha identificato un meccanismo di export dal nucleo di ERalpha e sintetizzato un peptide che impedisce tale export. Il peptide riduce l’attivita’proliferativa degli estrogeni in cellule di ca. mammario. L'UO analizzerà in campioni di ca. mammari umani la localizzazione extranucleare di ER, il suo significato prognostico, la sua associazione con altri marcatori di malignita’ e le eventuali mutazioni responsabili della localizzazione extranucleare di ER. L’espressione di tali mutanti in cellule consentira’ di valutarne sia la localizzazione che l’azione sulla proliferazione. Inoltre, lo screening di peptidi che interferiscono con l’export servira’ a valutare la loro capacita’ a inibire la crescita di cellule di ca. mammari in topi immunodepressi.
L’UO del Dr Gadducci studierà l’azione degli estrogeni su una nuova via di trasduzione del segnale che congiunge ERalpha con ROCK e la moesina, proteina regolatrice dell’actina. Il ruolo dell'attivazione da estrogeni di tale via nel rimodellamento della actina, nella migrazione delle cellule di ca. mammario umano e nello sviluppo delle metastasi sarà valutato. In campioni ottenuti da tumori >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Ferdinando Auricchio Seconda Università degli Studi di NAPOLI

Obiettivo del Programma di Ricerca

Sebbene gli antiestrogeni risultino efficaci nella terapia dei tumori mammari positivi per ER e le terapie standard dei tumori prostatici prevedano il trattamento con sostanze anti-androgeniche, molti di questi tumori diventano resistenti al trattamento e metastatizzano. Obiettivo del Programma di Ricerca è l'individuazione di approcci terapeutici specifici che abbiano come bersaglio nuovi meccanismi d'azione di estrogeni e d androgeni che verranno analizzati dalle singole UO. Tali meccanismi sono pertinenti sia alle azioni extracellulari che nucleari dei recettori ormonali.
Diverse proteine sono de-localizzate nei tumori umani. L’antioncogene p53 e’ permanentemente localizzato nel compartimento citoplasmatico in molti tumori umani, inclusi i tumori della ghiandola mammaria (Kau et al. 2004 e le referenze incluse). I tumori umani possono quindi insorgere e progredire come conseguenza di un’ alterazione del meccanismo che regola il trasporto nucleo-citoplasmatico delle proteine coinvolte nella trasduzione dei segnali e nel controllo del ciclo cellulare, o di oncogeni ed antioncogeni. Molte evidenze, inoltre, indicano che la localizzazione citoplasmatica di ER è coinvolta nell'attivazione delle vie di trasduzione del segnale (Migliaccio et al., 1996, Castoria et al., 1999), nella progressione dei tumori del seno e nella resistenza alle terapie ormonali (Kumar et al., 2002; Vadlamudi et al., 2005). Dati recenti hanno dimostrato che ERalpha viene esportato >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

I tumori della ghiandola mammaria e della prostata sono molto diffusi nella società occidentale con un’incidenza di mortalità estremamente elevata. Sebbene i recettori steroidei, principalmente il recettore degli estrogeni (ER) ed il recettore degli androgeni (AR) costituiscano un indice predittivo favorevole, molti di questi tumori metastatizzano. Le terapie standard di tali tumori prevedono il trattamento con sostanze anti-estrogeniche o anti-androgeniche per provocare la regressione della massa tumorale. Nonostante l’iniziale efficacia del trattamento, i carcinomi mammari e prostatici possono acquisire col tempo la refrattarietà alle terapie. I meccanismi responsabili della progressione di tali tumori e della ormono-resistenza non sono stati del tutto chiariti e la loro comprensione puo' offrire nuove specifiche terapie.

Estrogeni ed androgeni controllano la sopravvivenza e la proliferazione degli epiteli mammari e prostatici. Questi effetti sono stati finora attribuiti all’interazione degli steroidi con i rispettivi recettori ed alla successiva regolazione dell’espressione genica (Beato et al., 1995; Parker & White, 1996). Tale meccanismo, sebbene largamente accettato, non spiega comunque molte delle azioni degli steroidi. Oltre alle loro ben note funzioni nucleari, ER ed AR sono infatti coinvolti nella trasduzione dei segnali che hanno luogo nel citoplasma o sulle membrane cellulari (Migliaccio et al., 1996, 2000; Castoria et al., 1999, 2001 >>>