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PROGRAMMA DI RICERCA 2006

italiano - english
Programmi di ricerca simili:
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Classificazione geografica
Bibliografia
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Parole Chiave
MALATTIA MIELOPROLIFERATIVA, POLICITEMIA VERA, TROMBOCITEMIA ESSENZIALE, MIELOFIBROSI IDIOPATICA CRONICA, CELLULA STAMINALE, JAK2, TRANSDUZIONE DEL SEGNALE, PROLIFERAZIONE CLONALE, TROMBOSI

Analisi genomica e funzionale delle cellule emopoietiche nelle malattie mieloproliferative croniche

Università degli Studi di Pavia
Abstract
Le malattie mieloproliferative croniche Philadelphia-negative comprendono policitemia vera, trombocitemia essenziale e mielofibrosi idiopatica. Nella maggior parte di questi pazienti è presente nelle cellule mieloidi (linea eritroide, granulocitaria-macrofagica e megacariocitaria) una mutazione somatica del tipo “gain-of-function” del gene della Janus kinase 2 (JAK2). La mutazione JAK2 (V617F) conferisce ai progenitori emopoietici mieloidi un vantaggio in termini di proliferazione e di sopravvivenza, e provoca una loro espansione clonale selettiva. Le manifestazioni cliniche delle malattie mieloproliferative croniche non dipendono solo da un’aumentata produzione di cellule ematiche, ma anche dalla loro attivazione. In particolare, JAK2 (V617F) può attivare costitutivamente i granulociti e determinare in tal modo la mobilizzazione delle cellule CD34-positive nel sangue periferico. Questo rappresenta un nuovo paradigma secondo il quale una mutazione somatica determina inizialmente l’espansione clonale di cellule emopoietiche, e poi la loro mobilizzazione attraverso una progenie attivata.

Nonostante i recenti lavori, rimane da definire il ruolo preciso di JAK2 (V617F) nella patogenesi delle malattie mieloproliferative, ed in particolare si deve capire perché una singola mutazione si associ a diversi fenotipi clinici. Inoltre, una parte non trascurabile di pazienti con trombocitemia essenziale e mielofibrosi idiopatica non ha la mutazione JAK2 (V617F): in questi >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Mario Cazzola Università degli Studi di PAVIA
Obiettivo del Programma di Ricerca
Nei prossimi due anni condurremo ricerche finalizzate a raggiungere i seguenti obiettivi.

2.1.1 Il modello a due step della patogenesi molecolare delle malattie mieloproliferative croniche (vedasi Figura 1 nella sezione 2.2.4) prevede che la percentuale di alleli mutanti JAK2 (V617F) passi progressivamente da 0 al 50% nel primo step, e quindi dal 50% a 100% nel secondo. È verosimile che le manifestazioni cliniche siano correlate alla percentuale di alleli mutanti, ed in particolare alla presenza di cellule omozigoti per la mutazione. Pertanto, non appare sufficiente sul piano clinico dire che un paziente ha la mutazione JAK2 (V617F) nei granulociti circolanti, ma è necessario disporre di un dato quantitativo circa la percentuale di alleli mutanti. Svilupperemo quindi metodi che forniscano una valutazione quantitativa della percentuale di alleli JAK2 (V617F), utilizzando in particolare la PCR quantitativa e la tecnologia dei microchip. Tali metodi verranno impiegati per analizzare DNA ed RNA estratti non solo da granulociti circolanti, ma anche da altre popolazioni cellulari. In particolare, verranno impiegati per analizzare colonie di cellule emopoietiche e quindi per individuare progenitori emopoietici eterozigoti o omozigoti per la mutazione.

2.1.2 I dati quantitativi circa la percentuale di alleli mutanti verranno utilizzati per definire le caratteristiche delle malattie mieloproliferative JAK2 (V617F)-positive e per arrivare ad una >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Il concetto di malattie mieloproliferative croniche fu introdotto nel 1951 da Dameshek (1) per descrivere un gruppo di entità nosologiche che comprendeva la leucemia mieloide cronica, la policitemia vera, la trombocitemia essenziale e la mielofibrosi idiopatica. La base molecolare della leucemia mieloide cronica è stata definita nei primi anni ’80, quando è stato identificato il gene di fusione BCR-ABL: questo ha consentito di sviluppare metodi diagnostici molecolari ed ha condotto allo sviluppo di un farmaco molecolare specifico (imatinib) (2). La base molecolare di una rara malattia mieloproliferativa, la sindrome ipereosinofila, è stata definita più recentemente (3): anche in questo caso l’identificazione della patogenesi molecolare ha condotto ad una terapia specifica (4).

2.2.1 CARATTERISTICHE CLINICHE DELLE MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE PHILADELPHIA-NEGATIVE

Per malattie mieloproliferative croniche Philadelphia-negative si intendono la policitemia vera, trombocitemia essenziale e mielofibrosi idiopatica, che non presentano il cromosoma Philadelphia [t(9;22)(q34;q11)].

I più recenti criteri diagnostici per queste condizioni morbose sono quelli della classificazione WHO (5), che considera la biopsia ossea di fondamentale importanza per la diagnosi di trombocitemia essenziale e di mielofibrosi, e facoltativa per quella di policitemia vera. La mielofibrosi viene a sua volta suddivisa in uno stadio prefibrotico ed in uno >>>