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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2006

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES OR MICRO-ORGANISMS (immunoassay G01N33/53); COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
Classificazione geografica
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Parole Chiave
SINDROME DI DOWN, CROMOSOMA 21, REGOLAZIONE DELL'ESPRESSIONE GENICA, MICRORNA, METABOLISMO DEGLI AMINOACIDI SOLFORATI, REGIONE CRITICA SINDROME DI DOWN (DSCR), NON-DISGIUNZIONE CROMOSOMICA

Basi metaboliche e molecolari della sindrome di Down

Università degli Studi di Napoli "Federico II"
Abstract
La sindrome di Down (DS) è un’anomalia cromosomica causata dalla presenza di 3 copie dell’intero cromosoma (cr) 21 o di una sua regione (21q22.1-22.3). Nel 95% dei casi, la DS deriva da un errore meiotico in meiosi I o II, principalmente d’origine materna. Gli errori in meiosi I costituiscono il 75-80% degli errori nel corso della meiosi materna, ma i meccanismi patogenetici alla base della nondisgiunzione meiotica e l’effetto dell’età materna sull’aumento del rischio di trisomia sono ancora poco noti.
Per quanto riguarda i soggetti con DS, i meccanismi fisiopatologici alla base delle caratteristiche fenotipiche della sindrome sono anch’essi poco chiari. Alcuni studi individuano nell’alterato dosaggio genico di geni mappati sul cr. 21 la causa della complessa costellazione d’alterazioni metaboliche presenti nella DS. Il cr. 21 contiene 283 geni coinvolti in diverse funzioni biologiche quali interazione cellula-cellula, trasporto di molecole, metabolismo cellulare, biosintesi e degradazione proteica, regolazione dell’espressione genica (fattori trascrizionali, microRNA). In particolare, i microRNA, una famiglia di RNA non codificanti, rappresentano una classe di prodotti genici con funzione di regolazione dell’espressione genica. Pertanto, la patogenesi della DS potrebbe derivare da un effetto cumulativo di un alto numero di geni deregolati che, singolarmente, non sarebbero sufficienti a produrre un fenotipo in una condizione di trisomia; in alternativa, un piccolo >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Generoso Andria Università degli Studi di NAPOLI "Federico II"
Obiettivo del Programma di Ricerca
Il presente progetto di ricerca si propone l’analisi dei profili d’espressione e dei meccanismi di regolazione dell’espressione genica in modelli cellulari provenienti da pazienti con sindrome di Down (DS) al fine di identificare pathway metabolici coinvolti nella patogenesi della DS.
Tale obiettivo verrà perseguito mediante strategie integrate e ad ampio spettro utilizzanti un approccio di genomica funzionale.
L’identificazione di geni (o gruppi di geni) candidati a svolgere un ruolo nella DS si articolerà in tre fasi comprendenti:
- analisi genome-wide dell’espressione genica in cellule DS, inclusi geni del DNA mitocondriale, con particolare attenzione ai geni localizzati nell’ambito della regione critica della DS (DSCR);
- studio dei meccanismi di controllo dell’espressione genica mediante un’analisi delle regioni al 5’ ed al 3’ dei geni e di una famiglia di RNA, i microRNA, che svolgono un ruolo di regolazione a livello del mRNA o a livello traduzionale;
- analisi funzionale di geni candidati.

Nel dettaglio, il lavoro sperimentale programmato dalle due unità si propone i seguenti obiettivi:

Unità n° 1:

A. Selezione di geni differentemente espressi derivanti da genome-wide microarrays di cellule DS, selezione di potenziali geni candidati, analisi della regolazione, della funzione genica e dei bersagli cellulari in cellule DS.

I geni risultati differentemente espressi in cellule >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
La sindrome di Down (DS) è una patologia causata dalla presenza di 3 copie dell’intero cromosoma (cr) 21 o di una sua regione (21q22.1-22.3). Nel 95% dei casi, la DS deriva da un errore meiotico nel corso della meiosi I o II, principalmente d’origine materna (3). Gli errori in meiosi I costituiscono il 75-80% degli errori nel corso della meiosi materna.

I meccanismi patogenetici alla base della nondisgiunzione meiotica e l’effetto dell’età materna sull’aumento del rischio di trisomia sono poco noti. Alterati profili di ricombinazione cromosomica e difetti di metilazione genomica sono stati associati ad instabilità cromosomica e segregazione anomala (4-6); a tal riguardo, alterazioni del metabolismo dell’omocisteina (Hcy)/folati sono state studiate per la descritta associazione con sintesi anomala di purine ed ipometilazione del DNA (7,8).

Un’alterazione del metabolismo di Hcy/folati ed un’anomala metilazione del DNA sono state descritte anche in soggetti con DS, nei quali una riduzione di gruppi metilici è stata proposta come meccanismo patogenetico di alcune manifestazioni, incluso il ritardo mentale (9,10). Almeno 6 geni coinvolti nei più ampi pathway delle unità monocarboniose e della trans-sulfurazione sono localizzati sul cr 21: il gene cistationina-beta-sintasi (CBS); 2 trasportatori dei folati (RFC1 and FTCD); il gene codificante per la glicinamide ribotide formiltransferasi (GART), coinvolto nella biosintesi delle purine; il gene DNA >>>