RICERCA ITALIANA     

MECCANISMI MOLECOLARI DELLE EPILESSIE PARZIALI FARMACORESISTENTI

Università degli Studi di Roma "La Sapienza"

Abstract

L’epilessia è una patologia neurologica molto frequente. La sua incidenza è 50/100.000 abitanti/anno ed è più elevata nell’età infantile e nell’anziano; sulla base di questi dati in Italia possiamo considerare affetti almeno 500.000 pazienti. Le caratteristiche di questa patologia sono molto variabili nella espressione clinica, etiologia e prognosi in relazione alle diverse sindromi. La comparsa di fenomeni epilettici è sostenuta da un disturbo costituzionale o acquisito dell’eccitabilità neuronale. Le alterazioni neurofisiologiche elementari possono essere sostenute da diverse anomalie biochimiche che modificano le proprietà intrinseche delle membrane neuronali: anomalie dei canali ionici voltaggio-dipendenti; deficit del trasporto ionico; deficit della neurotrasmissione inibitoria mediata dal GABA; aumento della neurotrasmissione eccitatoria mediata dal glutammato. Una risposta completa alla terapia medica è prevedibile nel 60-70% dei pazienti, ma il 30% dei casi non risponde ai farmaci. Lo sviluppo razionale di nuovi farmaci richiede una migliore comprensione dei meccanismi di farmacoresistenza e la ricerca di nuovi approcci terapeutici. Numerosi studi suggeriscono che due principali meccanismi sottendono la farmacoresistenza: i) alterazioni dell’espressione delle proteine di trasporto al livello della barriera emato-encefalica che limitano l’accesso dei farmaci antiepilettici al loro sito d’azione; ii) modificazioni della sensibilità dei target dei farmaci >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Anna Teresa Giallonardo Università degli Studi di ROMA "La Sapienza"

Obiettivo del Programma di Ricerca

In circa il 30-40% dei pazienti affetti da epilessia, le crisi non vengono controllate in maniera soddisfacente in presenza di un corretta strategia terapeutica con l’utilizzo dei farmaci antiepilettici (AED) ad oggi disponibili. Esiste pertanto la necessità di sviluppare nuove farmaci per trattare adeguatamente questo numeroso gruppo di pazienti. Tuttavia lo sviluppo di nuovi farmaci richiede da una parte una migliore comprensione dei meccanismi di farmaco-resistenza, e dall’altra lo studio di nuovi approcci terapeutici.
Studi recenti hanno suggerito che la resistenza ai farmaci antiepilettici può essere mediate da due meccanismi: (i) alterazioni nell’espressione di proteine trasportatrici situate presso la barriera emato-encefalica che limitano l’accesso ai farmaci antiepilettici al sito di azione nei neuroni; (ii) cambiamenti nella sensibilità dei target molecolari all’azione del farmaco.
L’identificazione di proteine coinvolte nell’epilettogenesi e nella modulazione dell’attività epilettica, quali i fattori neurotrofici (BDNF e GDNF) e i neuropeptidi (galanina e NPY) hanno ampliato il set di target molecolari per l’azione di farmaci antiepilettici. Infatti numerose evidenze sperimentali in modelli animali supportano un ruolo fondamentale di queste molecole nell’epilettogenesi e nel mantenimento di condizioni tissutali epilettogene.
L’obiettivo principale di questo progetto è la comprensione di alcuni meccanismi molecolari che possano spiegare la >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

L’epilessia è una patologia neurologica molto frequente. La sua incidenza è stimata tra 17.3 ed 136/100.000 ab./anno (Sander, 2003); sulla base di questi dati in Italia possiamo considerare affetti almeno 500.000 pazienti.
Le caratteristiche di questa patologia sono molto variabili nella espressione clinica, nella etiologia, nella prognosi. Le varie forme vengono distinte in base ad una classificazione delle crisi (ILAE Commission, 1981) e delle sindromi (ILAE Commission, 1989). La classificazione delle crisi precisa le caratteristiche elettro-cliniche dei diversi tipi di eventi definendone la semeiologia e, nel caso delle epilessie parziali, la localizzazione presunta. La classificazione sindromica divide le epilessie in due gruppi fondamentali: le epilessie parziali e le epilessie generalizzate che differiscono per caratteristiche cliniche, EEG, etiologiche, prognostiche e di risposta alla terapia medica. Sulla base dei fattori eziopatogenetici le epilessie vengono classificate in tre principali gruppi: epilessie idiopatiche, sintomatiche e criptogenetiche. Il fattore eziologico essenziale nelle sindromi epilettiche idiopatiche è rappresentato da una predisposizione genetica reale o presunta. Le epilessie sintomatiche risultano da una causa ben definita (lesione strutturale, malattia metabolica, ecc.) del sistema nervoso centrale. Le epilessie criptogenetiche sono caratterizzate dall’assenza di un chiaro e dimostrabile fattore eziologico e, in altre parole, la causa >>>