Contenuto
Ti trovi in: HOME »Programmi, progetti e risultati »I progetti »PRIN - Programmi di ricerca di Rilevante Interesse Nazionale»Programma di ricercaINIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE
PROGRAMMA DI RICERCA 2006
italiano - english
Unità di Ricerca
- Università degli Studi di NAPOLI "Federico II"
PEDIATRIA
- Università degli Studi di NAPOLI "Federico II"
PEDIATRIA
- Università degli Studi di BRESCIA
MATERNO-INFANTILE E TECNOLOGIE BIOMEDICHE
- Università degli Studi di GENOVA
PEDIATRIA
- Università degli Studi del PIEMONTE ORIENTALE "Amedeo Avogadro"-Vercelli
SCIENZE MEDICHE
Programmi di ricerca simili:
- 1 - Meccanismi di controllo dell’eritropoiesi e policitemie congenite e familiari: ruolo delle vie di risposta alla pressione di ossigeno
- 2 - Il fattore di trascrizione NF-kB nella regolazione del differenziamento ed apoptosi del sistema immune.
- 3 - Identificazione, analisi molecolare ed attività funzionale di recettori di membrana e fattori citoplasmatici coinvolti nella crescita e differenziamento di cellule di leucemia linfatica cronica B: impatto sulla prognosi clinica.
- 4 - CONTROLLO DEL CICLO CELLULARE DA LIGANDI DI RECETTORI NUCLEARI
- 5 - Nuove conoscenze fisiopatologiche per nuove prospettive terapeutiche del colangiocarcinoma
- 6 - Ruolo dell'FGFR2 e di altri cofattori nell'etiopatogenesi di tumori epiteliali.
- 7 - Patogenesi molecolare ed analisi sequenziale di interazioni cellulari e marcatori biologici di progressione di malattia e di resistenza al trattamento nella leucemia linfatica cronica
- 8 - Estrogeni, recettori steroidei e carcinoma prostatico: modulazione dei meccanismi biomolecolari coinvolti nella progressione e metastatizzazione del tumore
- 9 - Studio dei meccanismi molecolari alla base dell’anomala proliferazione e funzione paratiroidea, e identificazione ed uso clinico di marcatori molecolari di carcinoma paratiroideo sporadico e familiare. Nuove acquisizione sulla prevalenza delle manifestazioni scheletriche, neuropsichiche e metaboliche dell’iperparatiroidismo primario, loro relazione con i polimorfismi del recettore del calcio ed effetti della paratiroidectomia.
- 10 - PRODUZIONE E CATABOLISMO DELLA BETA-AMILOIDE IN PAZIENTI CON MALATTIA DI ALZHEIMER E MILD COGNITIVE IMPAIRMENT: STUDI IN VITRO E MARKERS EX VIVO
Classificazione scientifico-disciplinare
- Area scientifico disciplinare: Scienze mediche
Classificazione brevettuale
- CHEMISTRY; METALLURGY
- BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES OR MICRO-ORGANISMS (immunoassay G01N33/53); COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
- BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
Classificazione geografica
- Regione: Campania
Bibliografia
1. Fischer, A. 2004. Human primary immunodeficiency diseases: a perspective. Nat Immunol 5:23.2. Notarangelo, L., J. L. Casanova, F. A., J. Puck, F. Rosen, R. Seger, and R. Geha. 2004. Primary immunodeficiency diseases: An update. J Allergy Clin Immunol. 114:677.
3. Macchi, P., A. Villa, S. Giliani, M. G. Sacco, A. Frattini, F. Porta, A. G. Ugazio, J. A. Johnston, F. Candotti, J. J. O'Shea, P. Vezzoni, and L. D. Notarangelo. 1995. Mutation of Jak-3 gene in patients with autosomal severe combined immune deficiency (SCID). Nature 377:65.
4. Buckley, R. H. 2004. The multiple causes of human SCID. J Clin Invest 114:1409.
5. Jo, E. K., H. Kook, T. Uchiyama, I. Hakozaki, Y. O. Kim, C. H. Song, J. K. Park, H. Kanegane, S. Tsuchiya, and S. Kumaki. 2004. Characterization of a novel nonsense mutation in the interleukin-7 receptor alpha gene in a Korean patient with severe combined immunodeficiency. Int J Hematol 80:332.
6. Postel-Vinay, M. C., and J. Finidori. 1995. Growth hormone receptor: structure and signal transduction. Eur J Endocrinol 133:654.
7. Argetsinger, L. S., and C. Carter-Su. 1996. Mechanism of signaling by growth hormone receptor. Physiol Rev 76:1089.
8. Godowski, P. J., D. W. Leung, L. R. Meacham, J. P. Galgani, R. Hellmiss, R. Keret, P. S. Rotwein, J. S. Parks, Z. Laron, and W. I. Wood. 1989. Characterization of the human growth hormone receptor gene and demonstration of a partial gene deletion in two patients with Laron-type dwarfism. Proc Natl Acad Sci USA 86:8083.
9. Martini, J. F., S. M. Villares, M. Nagano, M. C. Delehaye-Zervas, B. Eymard, P. A. Kelly, and M. C. Postel-Vinay. 1995. Quantitative analysis by polymerase chain reaction of growth hormone receptor gene expression in human liver and muscle. Endocrinology 136:1355.
10. Hammerman, M. R., and S. B. Miller. 1997. Effects of growth hormone and insulin-like growth factor I on renal growth and function. J Pediatr 131:17.
11. Ohlsson, C., B. A. Bengtsson, O. G. P. Isaksson, T. T. Andreassen, and M. C. Slootweg. 1998. Growth hormone and bone. Endocrine Reviews 19:55.
12. Freeth, J. S., C. M. Silva, A. J. Whatmore, and P. E. Clayton. 1998. Activation of the signal transducers and activators of transcription signaling pathway by growth hormone (GH) in skin fibroblasts from normal and GH binding protein-positive Laron syndrome children. Endocrinology 139:20.
13. Auernhammer, C. J., and C. J. Strasburger. 1995. Effects of growth hormone and insulin-like growth factor I on the immune system. Eur J Endocrinol 133:635.
14. Wollmann, H. A., and M. B. Ranke. 1995. Metabolic effects of growth hormone in children. Metabolism 44:97.
15. Le Roith, D. 1997. Insulin-like growth factors. N. Engl. J. Med. 336:633.
16. Rosenfeld, R. G. 1997. An endocrinologist's approach to the growth hormone-insulin-like growth factor axis. Acta Paediatr 423:17.
17. Yarden, Y., and A. Ullrich. 1988. Growth factor receptor tyrosine kinases. Ann Rev Biochem 57:443.
18. Campbell, G. S. 1997. Growth-hormone signal transduction. J Pediatr 131:42.
19. Winston, L. A., and T. Hunter. 1995. JAK2, Ras, and Raf are required for activation of extracellular signal-regulated kinase/mitogen-activated protein kinase by growth hormone. J Biol Chem 270:30837.
20. Rosenbloom, A. L., M. O. Savage, W. F. Blum, J. Guevara-Aguirre, and R. G. Rosenfeld. 1992. Clinical and biochemical characteristics of growth hormone receptor deficiency (Laron syndrome). Acta Pediatr 383:121.
21. Blum, W. F., A. M. Cotterill, M. C. Postel-Vinay, M. B. Ranke, M. O. Savage, and P. Wilton. 1994. Improvement of diagnostic criteria in growth hormone insensitivity syndrome: solutions and pitfalls. Acta Pediatr 399:117.
22. Woods, K. A., N. C. Fraser, M. C. Postel-Vinay, M. O. Savage, and A. J. L. Clark. 1996. A homozygous splice site mutation affecting the intracellular domain of the growth hormone (GH) receptor resulting in Laron syndrome with elevated GH-binding protein. J Clin Endocrinol Metab 81:1686.
23. Woods, K. A., C. Camacho-Hubner, M. O. Savage, and A. J. L. Clark. 1997. Intrauterine growth retardation and postnatal growth failure associated with deletion of the insulin-like growth factor I gene. N. Engl. J. Med. 335:1363.
24. Kimata, H., and A. Yoshida. 1994. Effect of growth hormone and insulin-like growth factor-I on immunoglobulin production by and growth of human B cells. J Clin Endocrinol Metab 78:635.
25. Zhu, T., E. L. K. Goh, R. Graichen, L. Ling, and P. E. Lobie. 2001. Signal transduction via the growth hormone receptor. Cell Signal 13:599.
Parole Chiave
IMMUNODEFICIENZE CONGENITE, CATENA GAMMA, RECETTORE PER IL GH, TRASMISSIONE DEL SEGNALEImplicazioni di mutazioni del gene gamma, responsabili di fenotipi umani SCID-X1, sull'apparato di signaling del recettore per il GH
Università degli Studi di Napoli "Federico II"Abstract
Le immunodeficienze primitive T, isolate od in associazione a difetti B nella forme combinate (SCID), rappresentano un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da difetti severi nella differenziazione o funzione dei linfociti T. Negli ultimi anni sono stati caratterizzati molti dei geni responsabili per queste patologie. Tra questi, un ruolo importante è svolto da alterazioni dai geni gamma, JAK3 e dal gene che codifica per il recettore del IL-7.Studi recenti di 2 gruppi che partecipano al progetto (Unità I ed Unità II) hanno dimostrato che pazienti affetti da SCID legata a mutazioni della catena gamma presentano anche ulteriori problemi di ordine non immunologico e specificamente legati al funzionamento del recettore per il GH. Dopo l'interazione dell'ormone con il recettore, è necessario che l'informazione sia trasmessa al nucleo per consentire l'attivazione della trascrizione dei geni che permettono l'espressione della funzione specifica. Questo processo di trasmissione del segnale è prevalentemente determinato da processi a catena di fosforilazione, che vedono coinvolta preminentemente la tirosina chinasi JAK 2. I siti di fosforilazione rappresentano siti di legame per proteine intracellulari contenenti domini SH-2, come le proteine della famiglia delle "Signal Transducers and Activators of Transcription" (STATs). Recentemente, inoltre, è stato identificato un meccanismo di attenuazione del segnale del recettore per il GH >>>
Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Claudio Pignata Università degli Studi di NAPOLI "Federico II"Obiettivo del Programma di Ricerca
Obiettivo generale.Obiettivo del progetto è quello di analizzare la trasduzione del segnale via il complesso TCR/CD3 e dei recettori che coinvolgono la catena gamma, con particolare riferimento per il recettore dell’ormone della crescita (GHR), in pazienti con immunodeficit primitivo su base genetica caratterizzato da difetto di attivazione dei linfociti CD3+ conseguente a mutazione degli elementi di signaling gamma e Jak3. La finalità principale del progetto è quella di identificare funzioni non ancora note di tali molecole di signaling in sistemi diversi dal sistema ematopoietico e identificare nuovi meccanismi molecolari coinvolti nella patogenesi della Bassa Statura Idiopatica che si associa a quadri di SCID.
Obiettivi specifici.
- A) Identificazione di pazienti SCID-X1 o SCID-AR, e caratterizzazione delle alterazioni molecolari del gene gamma e di altri geni le cui alterazioni sono coinvolte nella patogenesi della SCID.
In particolare verranno perseguiti in tale ambito i seguenti obiettivi: Caratterizzazione immunologica dei pazienti
Raccolta di campioni biologici da pazienti SCID
Immortalizzazione di linee cellulari EBV
- B) In una prima linea di ricerca verranno analizzate alcune tappe del signaling intracellulare indotto mediante stimolazione via complesso TCR/CD3 ed in particolare verrà eseguito uno studio funzionale e biochimico dell’attivazione cellulare linfocitaria in pazienti SCID.
In >>>
Durata
24 mesiBase di partenza scientifica nazionale o internazionale
Basi molecolari delle Immunodeficienze Gravi Combinate (SCID).Le immunodeficienze primitive T, isolate od in associazione a difetti B nella forme combinate, rappresentano un gruppo eterogeneo di malattie difficilmente riconoscibili tra loro sulla base dei segni clinici obiettivi. L'attenzione dei ricercatori che si occupano di sindromi da immunodeficienza è stata soprattutto rivolta negli anni '70 ed '80 ad approfondire le associazioni familiari di alcune forme. Ciò ha permesso di definire un considerevole e crescente numero di sindromi geneticamente trasmesse ed, in alcuni casi, di definirne il meccanismo patogenetico. Recenti studi hanno evidenziato come forme diverse di immunodeficit combinato (SCID) siano legate ad alterazioni molecolari di geni che codificano per molecole di signaling intracellulare e coinvolte nei processi di differenziazione/attivazione linfocitaria T (1, 2). In particolare, mutazioni dei geni che codificano per la catena gamma del recettore per l'IL-2, IL-4 e IL-7, o della chinasi JAK-3 che si associa alla catena gamma determinano un quadro clinico di SCID (3-5). Un fenotipo simile di SCID, caratterizzato da deplezione selettiva di linfociti CD8+, è associato a mutazioni della tirosina chinasi associata alla catena gamma del complesso CD3 (ZAP-70).
Va sottolineato che, al momento, la correlazione tra fenotipo immunologico e genotipo non è completamente chiarita; inoltre, in alcune forme di SCID non è evidenziabile >>>
