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PROGRAMMA DI RICERCA 2006

italiano - english
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Bibliografia
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Parole Chiave
MALATTIA DI ALZHEIMER, ESTROGENI, GNRH, COLESTEROLO, RAFT LIPIDICI, BETA AMILOIDE, SELADIN-1, DHCR24, NEURONI

L'alterazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG) nella patogenesi della malattia di Alzheimer: meccanismi molecolari e correlazione con il colesterolo di membrana e l'organizzazione dei microdomini di membrana

Università degli Studi di Firenze
Abstract
La malattia di Alzheimer (AD) è la più comune patologia neurodegenerativa associata all’invecchiamento e costituisce un preminente problema della pubblica sanità. Un trattamento farmacologico efficace non è ancora disponibile, quindi ogni progresso nel chiarire i meccanismi biologici della patogenesi dell’AD può aiutare a sviluppare nuove strategie terapeutiche.
Le placche di amiloide beta (Abeta) sono una caratteristica patologica precoce nel cervello di pazienti affetti da AD. Recenti scoperte suggeriscono che gli enzimi proteolitici necessari per la produzione di Abeta sono localizzati nei raft lipidici. Il contenuto di colesterolo nelle membrane è cruciale per l’organizzazione dei raft lipidici e sembra essere in grado di regolare la localizzazione in membrana e l’attività delle secretasi coinvolte nel metabolismo dell’APP.
Studi epidemiologici e biochimici indicano che i cambiamenti nei livelli serici di tutti gli ormoni (steroidi sessuali, LH, Gonadotropin Releasing Hormone o GnRH) dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG) conseguenti alla menopausa/andropausa sono coinvolti nei cambiamenti cognitivi e neuropatologici osservati nell’AD. Gli steroidi sessuali hanno dimostrato di essere dei potenti agenti neuroprotettivi, inoltre è stata descritta una diminuita incidenza ed un ritardo nella comparsa dell’AD in donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva (HRT).
Il ruolo diretto del GnRH nella patogenesi dell’AD è stato poco investigato, nonostante >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Giovanna Danza Università degli Studi di FIRENZE
Obiettivo del Programma di Ricerca
La malattia di Alzheimer (AD) è la più comune patologia neurodegenerativa senile e rappresenta un importante problema di salute pubblica per il quale non è stato ancora trovato un trattamento farmacologico efficace. Il progresso nella comprensione dei meccanismi molecolari della patogenesi dell’AD è di fondamentale importanza per lo sviluppo di nuove strategie farmacologiche per la cura di questa malattia.
Lo scopo del progetto è lo studio del ruolo di due ormoni dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG), estrogeni e GnRH, nella patogenesi dell’AD e dei meccanismi molecolari che legano la loro azione al contenuto di colesterolo della membrana plasmatica e all’organizzazione e funzionalità dei lipid rafts.
Gli obbiettivi specifici del progetto sono i seguenti:
1. Studiare il coinvolgimento del colesterolo di membrana e dell’organizzazione dei lipidi di membrana nel meccanismo proteolitico “amoiloidogenico” o “non amiloidogenico” della proteina precursore amiloide (APP) e la sua modulazione da parte degli estrogeni.
2. Studiare il ruolo del GnRH nell’azione citotossica esercitata dai peptidi di beta amiloide (Abeta), nel meccanismo proteolitico dell’APP e nella eccitabilità neuronale.
3. Studiare la regolazione ormonale di seladin-1, la sua capacità di modulare l’azione degli ormoni dell’asse HPG ed il suo coinvolgimento nella tossicità indotta da Abeta.
A tal fine sono stati scelti diversi modelli cellulari sia umani che murini >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
La malattia di Alzheimer (AD) è una patologia neurodegenerativa caratterizzata da perdita di memoria, disordini nelle funzioni cognitive, comportamento alterato e declino delle funzioni di linguaggio. AD è la più comune malattia neurodegenerativa associata all’età e colpisce il 5-7% delle persone con più di 65 anni, costituendo un problema emergente di sanità pubblica. Per questa patologia non è ancora stato individuato un trattamento farmacologico efficace, quindi i progressi nella conoscenza dei meccanismi biologici della patogenesi dell’AD può aiutare in modo significativo lo sviluppo di nuove strategie farmacologiche per questa patologia (1).
Il danno neuronale nell’AD appare causato da un’alterata produzione di grovigli neurofibrillari e da depositi extracellulari e perivascolari di amiloide beta (Abeta). Studi biochimici, genetici e patologici supportano fortemente l’idea che l’amiloidogenesi è un evento primitivo e decisivo nella patogenesi dell’AD. I peptidi di Abeta derivano dalla rottura proteolitica della Amyloid Precursor Protein (APP), una proteina transmembrana. L’APP può essere metabolizzata mediante due vie enzimatiche che competono tra loro. La via non-amiloidogenetica prevede un primo taglio enzimatico dell’APP da parte della alfa-secretasi, con il rilascio dell’APP solubile (sAPPalfa), e quindi il taglio con la gamma-secretasi che fa rilasciare il frammento p3. La via amiloidogenetica è operata dall’enzima beta-secretasi (BACE), che rilascia la >>>