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PROGRAMMA DI RICERCA 2007

italiano - english
Unità di Ricerca
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Parole Chiave
RECETTORI METABOTROPICI DEL GLUTAMMATO, MECCANISMI DI NEUROPROTEZIONE, REGOLAZIONE DEL RILASCIO DI NEUROTRASMETTITORI, MODELLI DI PATOLOGIE NEURODEGNERATIVE, INTERAZIONI NEURONI-GLIA

I recettori metabotropici del glutammato com "targets" di farmaci neuroprotettivi

Università degli Studi di Roma "La Sapienza"
Abstract
Principale obiettio del progetto e' la caratterizzazione del ruolo svolto da singoli sottotipi dei recettori metabotropici del glutammato (recettori mGlu) nei meccanismi di neurodegenerazione e neuroprotezione al fine di identificare nuovi "targets" per farmaci di potenziale impiego in patologie neurodegenerative. I recettori mGlu sono accoppiati a protein G e formano una famiglia di 8 sottotipi suddivisi in tre gruppi sulla base della sequenza amino acidica e del profilo farmacologico. Il gruppo I include i sottotipi mGlu1 e mGlu5, entrambi accoppiati a proteine Gq; il gruppo II include i sottotipi mGlu2 e mGlu3, ed il gruppo III include i sottotipi mGlu4, mGlu6, mGlu7 e mGlu8. I sottotipi dei gruppi II e III sono accoppiati a proteine Gi/Go. I recettori mGlu sono stati implicati nei processi di neurodegenerazione e neuroprotezione sin dalle fasi iniziali della loro caratterizzazione. Tuttavia, i dati sin qui ottenuti sono stati spesso contrastanti perche' basati sull'uso di farmaci gruppo-selettivi e non-sottotipo selettivi. Una dettagliata caratterizzazione del ruolo svolto dai singoli sottotipi dei recettori mGlu nei meccanismi di neurodegenerazione e' di grande attualita' perche' diversi ligandi recettoriali sono in fase avanzata di sviluppo clinico per il trattamento di patologie neurologiche e psichiatriche, quali le sindromi ansiose, la schizofrenia, il dolore cronico, e l'emicrania. Tale caratterizzazione permettera&apos >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Ferdinando Nicoletti Università degli Studi di ROMA "La Sapienza"
Obiettivo del Programma di Ricerca
Il progetto si propone di chiarire il ruolo dei vari sottotipi dei recettori metabotropici del glutammato nei meccanismi di neurodegenerazione e neuroprotezione alla luce delle piu' recenti acquisizioni sugli aspetti farmacologici e funzionali dei recettori. Il raggiungimento di tale obiettivo può portare all'identificazone di nuovi bersagli farmacologici nel trattamento delle patologie neurodegenerative e, allo stesso tempo, può fornire una serie di utili indicazioni sul profilo di sicurezza e tollerabilità di ligandi recettoriali che sono attualmente in fase avanzata di sviluppo clinico per una serie di patologie (ad esempio, ansia generalizzata, schizofrenia, parkinsonismo, sindrome da cromosoma-X fragile, dolore neuropatico, dolore emicranico, reflusso gastro-esofageo). I recettori metabotropici del glutammato (recettori mGlu) comprendono 8 sottotipi (mGlu1-mGlu8) che esibiscono differente distribuzione anatomica (cellulare e subcellulare), profilo farmacologico, e profilo funzionale. L'Unità di coordinamento possiede i più avanzati tools farmacologici che permettono di studiare la funzione dei singoli sottotipi con elevato grado di specificità. L'Unità di coordinamento è inoltre in possesso di topi knockout privi dei sottotipi mGlu4, mGlu5 e mGlu7. I topi knockout privi dei sottotipi mGlu2 e mGlu3 sono forniti dal gruppo di Corrado Corti e Mauro Corsi (laboratori GSK, Verona) all'Unità di coordinamento. Inoltre, i ricercatori del Dipartimento di >>>

Risultati parziali attesi
Il principale obiettivo del progetto e' la caratterizzazione del ruolo svolto dai singoli sottotipi dei recettori metabotropici del glutammato (recettori mGlu) nei meccanismi di neuodegenerazione e neuroprotezione e l'identificazione di nuovi "targets" di farmaci neuroprotettivi di potenziale impiego nel trattamento di patologie neurodegenerative. Si tratta di un aspetto particolarmente attraente ed attuale perche' vari ligandi dei recettori mGlu sono in fase avanzata di sviluppo clinico (fase II o fase III) per il trattamento di varie ptologie (ansia generalizzata, schizofrenia, dolore neuropatico, dolore emicranico, reflusso gastro-esofageo), ed alcuni di questi farmaci potrebbero presto essere approvati. Il progetto fornira' importanti indicazioni sul potenziale uso di questi farmaci come agenti protettivi in patologie neurodegenerative, ma potrebbe anche fornire controindicazioni al loro uso se vengono invece svelati effeti neurotossici.
Il progetto si propone la realizzazione dei seguenti obiettivi secondari:
(i) caratterizzare il ruolo svolto dai recettori mGlu1 nei meccanismi di neuodegenerazione/neuroprotezione. L'importanza di questo aspetto e' sottolineata da un recente lavoro pubblicato su Neuron dal gruppo di Michel Baudry (UCLA, USA) che illustra la capacita' del recettore mGlu1 di attivare meccanismi neuroprotettivi o neurotossici a seconda del contesto funzionale e dello stato di attivazione >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
I recettori metabotropici del glutammato (recettori mGlu) acquistano sempre piu' interesse come "targets" di farmaci di potenziale uso clinico. Questi recettori sono coinvolti in diversi aspetti fisiopatologici delle principali patologie neurologiche e psichiatriche, quali l'ansia generalizzata, gli attacchi di panico, la depressione maggiore, la schizofrenia, la malattia di Parkinson, l'epilessia,il dolore emicranico ed il dolore neuropatico, e sono considerati "targets" farmacologici ottimali perche' "modulano" la trasmissione sinaptica a differenza dei recettori AMPA o NMDA che invece "mediano" latrasmissione sinaptica eccitatoria. Per questa caratteristica, si e' ipotizzato che i ligandi dei recettori mGlu presentino un miglior profilo di tollerabilita' e sicurezza rispetto agli antagonisti dei recettori AMPA o NMDA (Nicoletti et al., 1996; Bruno et al., 2001). Tale ipotesi e' stata suffragata dall'eccellente profilo di tollerabilita' dei ligandi dei recettori mGlu osservato in una serie di recenti studi clinici. I recettori mGlu appartengono alla classe C dei recettori accoppiati a proteine G, e formano una famiglia di 8 sottotipi suddivisi in 3 gruppi sulla base della seuqnza aminoacidica, del profilo farmacoloico, e dei meccanismi di trasduzione del segnale recettoriale(Pin and Duvoisin, 1995; De Blasi et al., 2001).Il gruppo I comprende i sottotipi mGlu1 e mGlu5, che sono >>>