RICERCA ITALIANA     

Bersagli neurochimici e funzionali del recettore nicotinico centrale con particolare riferimento ai meccanismi glutamatergici e dopaminergici.

Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia

Abstract

Negli ultimi anni alcuni gruppi di ricerca, inclusi i partecipanti al progetto, hanno studiato la composizione dei sottotipi nativi per i nAChR espressi in specifici circuiti neuronali. In alcuni casi, sono stati ottenuti dati sul ruolo neurochimico, fisiologico e comportamentale di questi sottotipi recettoriali. Tuttavia, comprendenre il ruolo dei molteplici sottotipi dei nAChR nativi espressi nei circuiti cerebrali rimane un obiettivo principale della ricerca nel campo dei nAChR. Questa conoscenza è la base per lo sviluppo di interventi terapeutici per numerose malattie in cui è presente un’alterazione dei nAChR. L’idea centrale di questo progetto è di procedere su questa linea di ricerca, focalizzandosi su tre tematiche interconnesse:

1) Bersagli molecolari e cellulari alla base dell’attivazione dei nAChR, in particolare quelli legati alla trasmissione dopaminergica e glutamatergica.
Questi bersagli saranno studiati mediante i) tecniche biochimiche e immunologiche che determinano l’espressione dei sottotipi recettoriali dei nAChR, dei recettori per la dopamina e per il glutamato, ii) esperimenti di rilascio di trasmettitori ex-vivo da sinaptosomi e iii) tecniche neurochimiche e comportamentali in vivo. Ci concentreremo sulla caratterizzazione dell’interazione diretta (proteina-proteina) e indiretta tra nAChR e recettori dopaminergici e glutamatergici e loro modulazione da parte di nicotina cronica, e sul ruolo di uno specifico sottotipo recettoriale >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Michele Zoli Università degli Studi di MODENA e REGGIO EMILIA

Obiettivo del Programma di Ricerca

L’obiettivo generale di gran parte degli studi che i gruppi partecipanti a questo progetto hanno dedicato negli scorsi anni al nAChR è comprendere il ruolo fisiologico e patologico dei molteplici sottotipi nativi dei nAChR espressi nei circuiti cerebrali. Questa conoscenza è la base per lo sviluppo di nuovi interventi terapeutici per diverse malattie in cui è presente un’alterazione dei nAChR. Questo progetto procede lungo questa linea di ricerca, focalizzandosi su tre principali obiettivi interconnessi:

1) Bersagli molecolari e cellulari dell’attivazione dei nAChR, in particolare l’influenza dei nAChR sulla trasmissione dopaminergica e glutamatergica.
1A. nAChR e trasmissione glutamatergica.
Il primo obiettivo è studiare nuovi esempi di interazione in condizioni basali tra nAChR e recettori glutamatergici nella modulazione del rilascio di catecolamine, in particolare l’interazione tra nAChR e i) i recettori metabotropici per il glutammato che modulano il rilascio di dopamina (DA) e noradrenalina (NA) nel nucleo accumbens (nAc), nella corteccia prefrontale e in ippocampo e ii) i recettori NMDA che mediano il rilascio di dopamina e noradrenalina nelle stesse aree (RU1 e RU2).
Il secondo obiettivo è determinare come il trattamento cronico con nicotina può modulare l’interazione tra i nAChR e i recettori glutamatergici. Diverse modalità di somministrazione di nicotina in vivo (somministrazione passiva o attiva, mediante auto-somministrazione >>>

Risultati parziali attesi

Molti lavori recenti nel campo della ricerca sui nAChR si sono focalizzati sull’identificazione dei recettori nativi e sulla loro regolazione in alcuni stati fisiopatologici e da parte di diversi trattamenti farmacologici come, ad esempio, l’esposizione a nicotina. Allo stesso tempo, i principali effetti funzionali dell’attivazione dei nAChR sono conosciuti, ad esempio gli effetti sull’apprendimento e quelli che portano a dipendenza. Le conoscenze rimangono invece scarse su come l’attivazione dei nAChR si traduca nella risposte funzionali sia a livello cellulare che comportamentale e quali bersagli molecolari siano influenzati da specifici sottotipi recettoriali dei nAChR in specifici circuiti cerebrali.

In questo progetto abbiamo focalizzato la nostra ricerca su una classe di bersagli molecolari e cellulari dei nAChR, ovvero i meccanismi cellulari e molecolari delle trasmissioni dopaminergiche e glutamatergiche. Grazie a questa ricerca ci attendiamo di comprendere meglio come i nAChR influenzino queste fondamentali trasmissioni centrali. In particolare, ci aspettiamo di ottenere nuove conoscenze sulle caratteristiche dell’interazione diretta e indiretta tra i nAChR e i recettori dopaminergici e glutamatergici, in termini di espressione e di funzione, così come di modulazione da parte del trattamento cronico con nicotina. Inoltre, ci aspettiamo di comprendere se l’interazione tra i nAChR e i recettori dopaminergici avvenga per mezzo di interazioni dirette >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

I recettori nicotinici per l’acetilcolina (nAChR) sono canali cationici pentamerici aperti dal ligando endogeno acetilcolina (ACh) e da molecole esogene con attività agonistica, quali la nicotina, la sostanza d’abuso più largamente usata. Questi recettori appartengono ad una grande superfamiglia di recettori omologhi, i recettori Cys-loop, che include anche i recettori nAChR muscolari, e i recettori ionotropici GABAA, GABAC, i recettori per la glicina e per la serotonina 5HT3 (1,2). I nAChR formano una famiglia eterogenea di oligomeri pentamerici espressi in diverse aree cerebrali e nei gangli, e la diversità dei sottotipi recettoriali deriva dalla differente combinazione di subunità codificate da 12 geni diversi divisi in 2 sottofamiglie: 9 subunità alfa, deputate al legame del ligando (alfa2-alfa10), e 3 subunità beta strutturali (beta2-beta4) (2). Sono state identificate 2 classi principali: i recettori sensibili alla alfa-bungarotossina (Btx), costituiti dalle subunità alfa7-10, che possono formare recettori omomerici o eteromerici; e i recettori insensibili alla Btx, formati dalle subunità alfa2-6 e beta2-4, che formano solo recettori eteromerici che legano l’epibatidina con alta affinità (2,3).

Più di una subunità alfa o beta possono partecipare alla formazione del recettore. Considerato che sia le subunità alfa che beta contribuiscono alla fisiologia e alla farmacologia del sottotipo, la recente scoperta che i sottotipi nativi insensibili alla Btx >>>