RICERCA ITALIANA     

EFFETTI MOLECOLARI PLEIOTROPI DELLA INIBIZIONE DELLA PDE5

Università degli Studi di Firenze

Abstract

Alterazioni della funzionalità endoteliale rappresentano le principali cause del danno vascolare alla base delle patologie cardiache ma anche dell’insorgenza di disfunzione erettile (DE). Infatti, la DE può avere una base neurogenica, psicogena o endocrina, ma la causa più comune è connessa proprio ad anomalie vascolari e ad un alterato meccanismo emodinamico a livello penieno. Un insieme di fattori di rischio cardiovascolare e metabolici (insulino-resistenza, ipertensione, dislipidemie), strettamente legati all’aumento dell’adiposità viscerale, è stato raggruppato nella cosiddetta sindrome metabolica. La DE, frequentemente associata a sindrome metabolica, viene oggi considerata un sintomo clinico sentinella per le patologie cardiovascolari e l’arteriosclerosi. Pertanto, studiare i processi molecolari e cellulari responsabili delle alterazioni vascolari nel distretto penieno - a carico sia dell’endotelio che del muscolo liscio - risulta utile non solo a chiarire i meccanismi patogenetici della DE, ma anche quelli sottostanti la patologia cardiovascolare. Sebbene la disfunzione endoteliale è considerato un indicatore precoce delle anomalie associate a disturbi cardiovascolari, lo studio della componente muscolare liscia risulta cruciale dal momento che un’aumentata proliferazione delle cellule muscolari lisce (CML) vascolari rappresenta un determinante chiave della formazione della placca arteriosclerotica e del rimodellamento vascolare. Il danno vascolare associato a >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Mario Maggi Università degli Studi di FIRENZE

Obiettivo del Programma di Ricerca

Lo scopo dello studio sarà quello di individuare i meccanismi patogenetici responsabili dell’arteriosclerosi e della fibrosi a livello vascolare penieno e l’espansione del tessuto adiposo, due segnali clinici chiave di danno cardiovascolare.
Gli obiettivi finali che il progetto si propone di raggiungere sono i seguenti:
1) Verificare il ruolo di un trattamento cronico con sildenafil nel regolare il riarraggiamento del citoscheletro RhoA-mediato e le modificazioni fenotipiche in colture primarie di cellule muscolari lisce peniene umane di origine fetale (hPSMCs) e in modelli animali di diabete sperimentale. In particolare, valuteremo nelle hPSMCs la modificazione dell’espressione genica e proteica di marker specifici dello stato differenziato/quiescente delle cellule muscolari lisce (CML) in condizioni patologiche, come l’iperglicemia (modello sperimentale di diabete in vitro) e l’ipossia (dato che la lesione arteriosclerotica occlude progressivamente i vasi causando ipossia) in assenza e in presenza di sildenafil. Inoltre, valuteremo se il trattamento cronico con sildenafil sarà efficace nel contrastare il danno vascolare e la relativa insorgenza di disfunzione erettile (DE) anche in vivo, utilizzando modelli animali di diabete sperimentale (streptozotocina-indotto nel ratto e allossana-indotto nel coniglio);
2) Determinare l’espressione, l’attività e l’eventuale ruolo fisiologico della PDE5 nel tessuto adiposo umano, e in due linee murine di >>>

Risultati parziali attesi

In accordo agli studi proposti sono attesi i seguenti risultati:

1. dimostrare che l’uso degli inibitori della fosfodiesterasi 5 (PDE5i), come il sildenafil, possano esercitare un importante ruolo nel ritardare le modificazioni fenotipiche delle cellule muscolari lisce (CML) e il rimodellamento vascolare responsabili della disfunzione erettile (DE) vasculogenica. Infatti, la DE è essenzialmente un danno vascolare ed è considerato un sintomo sentinella per la patologia cardiovascolare e l'arteriosclerosi. Quindi, studiare le CML del distretto penieno risulta utile per la comprensione non solo dei meccanismi molecolari sottostanti l’ arteriosclerosi peniena e quindi la DE, ma anche dei fattori patogenetici responsabili delle malattie cardiovascolari. Durante la formazione della placca arteriosclerotica, le CML si sdifferenziano da un fenotipo quiescente-contrattile ad uno proliferativo con aumentata motilità, espressione di proteine della matrice cellulare e riduzione di proteine CML-specifiche. Il monossido di azoto (NO) ha effetti anti-arteriosclerotici poiché grazie ai suoi effetti vasodilatori riduce la proliferazione delle CML, attraverso l’aumento dei livelli intracellulari di cGMP e la conseguente attivazione di una protein chinasi cGMP-dipendente (PKG). Dati in letteratura documentano la presenza di un “cross-talk” molecolare tra il meccanismo intracellulare cGMP/PKG-mediato, che viene amplificato dai PDE5i nelle CML, e la via di segnalazione di >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

La disfunzione erettile (DE) è considerata un sintomo sentinella per la patologia cardiovascolare e l'arteriosclerosi (1). Fattori di rischio cardiovascolari (diabete e ipertensione) e metabolici sono, infatti, associati a DE vasculogenica (2-5). Un’anormale crescita/proliferazione delle cellule muscolari lisce (CML) vascolari è un determinante chiave della formazione della placca arteriosclerotica irreversibile e del rimodellamento vascolare (6). Infatti, in risposta al danno vascolare associato a diabete, ipertensione, dislipidemia e invecchiamento, le CML si sdifferenziano dal fenotipo quiescente-contrattile a quello proliferativo-sintetico e miofibroblastico caratterizzato da aumentata motilità, proliferazione ed espressione di proteine della matrice extracellulare piuttosto che di quelle specifiche dello stato ML differenziato (7). L’invecchiamento nei pazienti ED è associato a un meccanismo veno-occlusivo (CVOD), che a sua volta è correlato alla ridotta capacità rilasciante delle CML peniene. Infatti, la CVOD è accompagnata da riduzione del rapporto CML/collagene e apoptosi nei corpi cavernosi dovute a fibrosi peniena contribuendo alla ridotta capacità vasorilasciante del letto vascolare penieno e quindi alla DE (8).
Il monossido di azoto (NO) di origine endoteliale, rappresenta il più noto fattore anti-arteriosclerotico: oltre agli effetti vasorilascianti esercita un ruolo protettivo contro la proliferazione miofibroblastica, l’apoptosi delle CML e la >>>