RICERCA ITALIANA     

I sistemi recettoriali dei neurotrasmettitori: progettazione e sintesi di molecole utili per la loro caratterizzazione e modulazione e per il trattamento delle relative disfunzioni

Università degli Studi di Firenze

Abstract

Il programma di ricerca riguarda la progettazione, la sintesi e lo studio farmacologico preliminare di ligandi e modulatori dei sistemi recettoriali dei neurotrasmettitori; esso si collega, con obbiettivi ovviamente rinnovati, a progetti presentati e cofinanziati precedentemente, in quanto l’argomento si riferisce a ricerche di base che mantengono la loro validità nel tempo. Tra i numerosi sistemi recettoriali dei neurotrasmettitori, saranno oggetto della ricerca proposta i sistemi recettoriali adenosinico, adrenergico, amminoacidegico, benzodiazepinico, colinergico (muscarinico e nicotinico), dopaminergico, imidazolinico, sigma e triptaminergico. La conoscenza approfondita delle caratteristiche strutturali e funzionali dei sistemi recettoriali che sono coinvolti nel sistema nervoso e' fondamentale per la progettazione e lo sviluppo di farmaci utili al trattamento delle patologie che derivano da disfunzioni della trasmissione nervosa, sia centrale che periferica. Il farmacologo, cui spetta il compito di caratterizzare i sistemi recettoriali, deve poter contare su una vasta gamma di molecole dotate di alta affinita' e selettivita' che possono essere ottenute con la accurata progettazione molecolare che e' compito del chimico farmaceutico.
Oltre ad essere indispensabili per caratterizzare i vari sistemi recettoriali con i loro numerosi sottotipi, tali molecole sono anche possibili prototipi per la sintesi di nuovi prodotti da sottoporre alle varie >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Fulvio Gualtieri Università degli Studi di FIRENZE

Obiettivo del Programma di Ricerca

I sistemi recettoriali dei neurotrasmettitori appartengono sia alla famiglia dei recettori accoppiati alle proteine G sia a quella dei recettori canale e svolgono un ruolo essenziale nella trasmissione delle informazioni tra cellule. Si stima che più del 50% dei farmaci attualmente in uso agisca su uno o più di questi recettori. Negli ultimi anni le conoscenze su questi sistemi recettoriali sono aumentate esponenzialmente e i sistemi recettoriali hanno cominciato a rivelare tutta la loro straordinaria complessità. Si è cosi potuto evidenziare il contributo essenziale di altre strutture proteiche quali enzimi, proteine di trasporto, proteine modulatrici, canali ionici al funzionamento complessivo del sistema recettoriale. Purtroppo, per ciò che riguarda la struttura atomica della proteina che contiene il sito di legame del neurotrasmettitore, il progresso è stato più faticoso. Infatti, al momento, tra i recettori accoppiati alle proteine G solo la struttura del recettore della rodopsina bovina è nota e, per quanto riguarda i recettori canale, solo la parte non transmbranale di alcuni di essi è stata risolta. Negli ultimi quaranta anni una parte considerevole della ricerca farmaceutica accademica in Italia, si è dedicata con successo allo studio di ligandi e modulatori recettoriali, in particolare per cio' che riguarda i ligandi dei recettori dei neurotrasmettitori, raggiungendo risultati apprezzati a livello internazionale. Lo scopo fondamentale del progetto di ricerca >>>

Risultati parziali attesi

E' prevedibile che, considerata la storia pregressa di ogni Unità Operativa di Ricerca (UOR) ed i risultati raggiunti in precedenza nell'ambito di precedenti Progetti Nazionali, al termine del programma proposto siano identificate e valutate preliminarmente dal punto di vista farmacologico nuove entita' molecolari in grado di contribuire significativamente alla caratterizzazione dei recettori dei neurotrasmettitori. Inoltre la serie di nuovi prodotti sintetizzati e trovati attivi potrà fornire degli utili lead per il trattamento delle malattie che derivano dalle disfunzioni di questi recettori come ad esempio le malattie neurodegenerative tipo Alzheimer e Parkinson.

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

La conoscenza delle funzioni, della struttura e del meccanismo di azione dei sistemi recettoriali in genere e di quelli dei neurotrasmettitori in particolare è sostanzialmente cresciuta negli ultimi anni, grazie sopratutto ai progressi compiuti dalla fisiologia, patologia, genetica biologia, farmacologia e dalla modellistica molecolare. Cio' permette al chimico farmaceutico di progettare, con una certa attendibilita', molecole in grado di interagire con sufficiente affinita' e specificita' con i sistemi recettoriali responsabili della trasmissione nervosa.
In generale, la base di partenza di una ricerca tendente ad identificare nuovi ligandi e nuovi farmaci per i neurorecettori è costituita dalle informazioni disponibili sulla loro fisiologia, biologia molecolare, farmacologia e sulle conseguenze a livello patologico del loro malfunzionamento. In particolare, per le malattie neurodegenerative, è fondamentale, ove possible, conoscere quali sistemi recettoriali sono all’origine della malattia.
Per la progettazione e lo sviluppo di farmaci, I chimici farmaceutici seguono in genere varie strategie (1-20) di cui le principali sono: i)cercare di stabilire relazioni struttura attività a partire dalla struttura dei ligandi naturali o di altri ligandi già noti (ligand based drug design);ii) partire dalla conoscenza della struttura molecolare del target (structure based drug design). Nel caso dei recettori dei neurotrasmettitori, trattandosi di >>>