RICERCA ITALIANA     

Modulazione dei meccanismi di apoptosi in corso di risposta immunitaria/infiammatoria: studio delle interazioni tra citochine della famiglia del TNF per la caratterizzazione di meccanismi molecolari e cellulari funzionali alla identificazione di nuovi target per la terapia di malattie croniche degenerative.

Università degli Studi di Catania

Abstract

Il presente progetto si propone di definire il ruolo di citochine regolatorie dell’apoptosi in modelli di patologia cronica degenerativa, su basi patogenetiche immunitarie/infiammatorie. Glucocorticoid-induced TNF related protein (GITR) è un recettore appartenente alla superfamiglia del TNF (TNF-R), selettivamente attivato dal ligando GITRL. TRAIL è una citochina proapoptotica che si lega a 5 specifici recettori, di cui DR4 e DR5 hanno un death domain intracellulare. Sebbene l’attività citotossica di TRAIL sia rivolta alle cellule tumorali, TRAIL induce la morte di cellule normali quali neuroni, endoteliali, epatociti. Una caratteristica fondamentale del sistema immunitario è la mancata responsività agli antigeni self, o autologhi. La mancanza di tolleranza agli antigeni self causa l’insorgenza di malattie autoimmunitarie, quali diabete e sclerosi multipla, caratterizzate dalla presenza di lesioni a patogenesi immuno-infiammatoria. Studi recenti confermano che il sistema GITR/GITRL gioca un ruolo di primo piano nella patogenesi di condizioni immuno-infiammatorie croniche modulando sia le risposte precoci dell’immunità innata che quelle tardive dell’immunità acquisita. L’osservazione che il legame GITR/GITRL svolge effetti pro-infiammatori permette di considerare il sistema GITR/GITRL come possibile target farmacologico per il trattamento di malattie autoimmunitarie. L’unità Nicoletti si propone di valutare gli effetti dell'interferenza sul sistema GITR/GITRL in malattie >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Renato Bernardini Università degli Studi di CATANIA

Obiettivo del Programma di Ricerca

Il generale obiettivo del presente programma di ricerca è l’identificazione di nuovi target molecolari correlati all’apoptosi ai fini dell’elaborazione di potenziali modelli terapeutici innovativi di malattie ad ampia rilevanza socio-economico-sanitaria. Si intende raggiungere tale meta attraverso la caratterizzazione di alcuni meccanismi molecolari correlati ai processi apoptotici in modelli di malattie croniche a carattere immunitario, infiammatorie o con componente immuno-infiammatoria. In considerazione della competenza specifica delle singole unità saranno presi in esame meccanismi correlabili a malattie autoimmunitarie ed alcune immunodeficienze nonché malattie a carattere neurodegenerativo. Per tali patologie è infatti plausibile ipotizzare una serie di processi patogenetici comuni che risultano in uno sbilanciamento del rapporto apoptosi/sopravvivenza delle cellule interessate, focalizzando l’attenzione su linfociti, cellule dendritiche e cellule residenti del sistema nervoso, neuronali e gliali.
Alcune di tali cellule sono elementi chiave della risposta immunitaria/infiammatoria, e in tal senso condividono l’espressione di alcuni antigeni e la reattività a stimoli nocivi, contraddistinta da attivazione genica e rilascio di mediatori. A linfociti, cellule dendritiche, macrofagi/monociti e glia viene quindi attribuito un prominente ruolo reattivo-tattico nell’ambito dei processi immunitario/infiammatori. Per tale motivo il relativo tasso di apoptosi ne >>>

Risultati parziali attesi

I risultati ottenuti permetteranno di ottenere una maggiore comprensione del ruolo svolto in vivo dai segnali trasdotti da GITR e GITRL nell’ambito della patogenesi delle condizioni infiammatorie croniche in esame, daranno spunti circa la eventuale progettazione ed applicazione di nuovi protocolli terapeutici sperimentali in grado di modulare il sistema , forniranno nuove importanti indicazioni sui possibili effetti benefici della modulazione di sistemi a funzione analoga nell’ambito del sistema immune così come potranno dare indicazioni generali innovative sul ruolo della modulazione di molecole costimolatorie in malattie autoimmunitarie.
L’Unità Bruscoli esaminerà l'interazione tra TRAIL e il sistema GITRL/GITR nella modulazione della risposta immunitaria con particolare riferimento a linfociti T (CD4+, CD8+ e CD4+CD25+) e cellule dendritiche, con studi in vitro. Da questi studi l'Unità potrà capire: 1) quale sub-popolazione delle cellule T e DC è influenzata da TRAIL, 2) se questa sotto-popolazione è modulata da TRAIL in un determinato stato, con particolare riferimento all'attivazione, o è sempre sensibile a TRAIL, 3) quale parametro viene modulato (sopravvivenza, proliferazione, attivazione), 4) quali effetti (attivazione/protezione) ha la modulazione del sistema GITRL/GITR in cellule trattate con TRAIL, 5) in questo contesto, qual è il ruolo giocato da GITR e quale quello di GITRL, 6) quale segnale citoplasmatico attivato da GITR è fondamentale >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

I membri della superfamiglia del TNF (TNFSF) e del recettore del TNF (TNFRSF) giocano un ruolo significativo nell'ambito della generazione e del mantenimento della risposta immunitaria; una disregolazione del segnale trasmesso dalle relative pathways, come quella del TNF, del CD40L e del FasL, può contribuire alla rottura della tolleranza immunitaria e quindi alla insorgenza di malattie autoimmuni. Recentemente è stato dimostrato che il TNF-realted apoptosis inducine ligand (TRAIL) modula l'attivazione e la sopravvivenza delle cellule del sistema immune in funzione del livello di attivazione di queste cellule e dei segnali concomitanti. D’altra parte anche la patogenesi di malattie a carattere degenerativo come la malattia di Alzheimer è in parte da attribuire alla tossicità di citochine proapoptotiche e ad una importante componente infiammatoria/immunitaria. Infatti le cellule gliali rispondono al danno neuronale con modificazioni morfologiche e funzionali, note come attivazione gliale. Infatti astrociti e microglia sono capaci di esprimere antigeni del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II e molecole come CD40 e B7, essenziali per la presentazione degli antigeni e per l'attivazione delle cellule T, nonché chemochine e citochine proinfiammatorie come il TNF- alpha (tumor necrosis factor-alpha) e l' IL-1β (interleuchina-1β) e sono coinvolti dell’attivazione della NADPH ossidasi con conseguente produzione dei radicali dell’ossigeno >>>