RICERCA ITALIANA     

Cellule staminali mesenchimali: dalle interazioni con il sistema immunitario all'applicazione clinica.

Università degli Studi di Pavia

Abstract

Le cellule staminali mesenchimali (MSC) sono cellule multipotenti capaci di espandersi estensivamente in vitro e di differenziarsi in diversi stipiti cellulari, tra i quali osteoblasti, condrociti, adipociti. Inoltre, tali cellule possiedono spiccate proprietà immunomodulatorie, in particolare sono capaci di sopprimere le risposte T-mediate a mitogeni ed alloantigeni e, grazie alla loro capacità di migrare nelle sedi di danno tissutale, sono in grado di contribuire alla riparazione del tessuto stesso. Grazie a queste caratteristiche, le MSC hanno suscitato, negli ultimi anni, notevole interesse per il loro possibile impiego in clinica. La terapia cellulare con MSC, infatti, consente di applicare in vivo le proprietà biologiche delle MSC in modo innovativo, sfruttando la sinergia tra la loro attività immunoregolatoria e le loro capacità rigenerative, consentendo così una riparazione del danno tessutale. Questo concetto trova applicazione terapeutica in numerose patologie di ordine emato-oncologico, osteo-cartilagineo, gastro-intestinale, neurologico, geneticamente determinato o a componente patogenetica autoimmunitaria.
Sulla base di queste premesse, le Unità di Ricerca partecipanti a questo Progetto si occuperanno sia di approfondire le conoscenze sulle proprietà funzionali ed immunomodulatorie delle MSC sia di stendere ed applicare protocolli clinici per l’impiego delle MSC stesse in approcci di terapia cellulare nell’ambito del trapianto di cellule staminali >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Franco Locatelli Università degli Studi di PAVIA

Obiettivo del Programma di Ricerca

Obiettivo generale
Gli obiettivi generali che i ricercatori proponenti si prefiggono di raggiungere sono: studiare le caratteristiche biologiche delle MSC, quali requisisti fondamentali per la loro applicabilità in vivo, e definire ed applicare protocolli clinici per l’impiego delle MSC in approcci di terapia cellulare nell’ambito del TCSE e della medicina rigenerativa/riparativa, in ottemperanza alle norme di Good Manufactory Practice (GMP).
Obiettivi specifici (Fase A e B)
Di seguito sono elencati gli obiettivi specifici riguardanti i differenti studi che vengono svolti all’interno della fase A e B del progetto di ricerca.
Fase A. Protocolli clinici per l’impiego in vivo di MSC.
I. Co-trapianto di MSC e CSE periferiche T-depletate da donatore familiare parzialmente compatibile
- Valutare la fattibilità di espandere MSC da un donatore familiare aploidentico.
- Valutare la sicurezza e tollerabilità della somministrazione di MSC ai pazienti che ricevono un TCSE T-depletate del sangue periferico.
- Valutare se la co-infusione di MSC è in grado di ridurre il rischio di rigetto in pazienti pediatrici sottoposti a TCSE T-depletate del sangue periferico da donatore familiare parzialmente compatibile. - Valutare se la co-infusione di MSC è in grado di facilitare la ricostituzione immunologica in pazienti pediatrici sottoposti a TCSE T-depletate del sangue periferico da donatore familiare parzialmente compatibile, in confronto >>>

Risultati parziali attesi

In generale, i risultati che ci attendiamo di ottenere con la realizzazione di questo progetto di ricerca sono i seguenti:
a) approfondire le conoscenze sulle proprietà biologiche, funzionali ed immunomodulatorie, delle MSC umane;
b) definire e stendere protocolli clinici per l’impiego delle MSC in patologie di tipo degenerativo, emato-oncologico e a patogenesi autoimmunitaria;
c) identificare nuove strategie terapeutiche per la cura e la guarigione delle stesse patologie;
d) trattare e, possibilmente, guarire queste malattie ad elevato impatto sociale, sia in termini di frequenza, sia in termini di costi.
Nel dettaglio, questo progetto di ricerca si prefigge di produrre i seguenti risultati:
Fase A. Protocolli clinici per l’impiego in vivo di MSC
- Dimostrare la fattibilità di espandere MSC da un donatore familiare aploidentico.
- Dimostrare la sicurezza e tollerabilità della somministrazione di MSC ai pazienti che ricevono un TCSE T-depletate del sangue periferico.
- Ridurre il rischio di rigetto in pazienti pediatrici sottoposti a co-trapianto di MSC e CSE T-depletate del sangue periferico da donatore familiare parzialmente compatibile.
- Migliorare la ricostituzione immunologica dopo TCSE T-depletate del sangue periferico da donatore familiare parzialmente compatibile grazie alla co-infusione di MSC.
- Curare i sintomi e i segni della GVHD acuta di grado II-IV, non responsiva a varie linee di >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Nel soggetto adulto la sorgente primaria e più facilmente accessibile di cellule staminali è rappresentata dal MO, che è un complesso intreccio di cellule della linea ematopoietica e di cellule non-ematopoietiche, che cooperano funzionalmente e sono strettamente interdipendenti. La componente non-ematopoietica del MO è rappresentata dalle MSC che, oltre a fare localmente da supporto (cellule stromali) alle cellule progenitrici del sangue, costituiscono la sorgente di cellule connettivali quali gli osteoblasti, i condroblasti. Le MSC possono essere espanse in vitro e crescono in coltura come cellule aderenti. Dal momento che sono presenti in percentuali molto basse nel MO, la maggior parte degli studi sulle loro caratteristiche funzionali sono stati condotti su MSC espanse in vitro. Fenotipicamente, esse non esprimono i marcatori staminali ematopoietici, ma al contrario esprimono molecole quali CD105, CD73, CD90, CD166, CD44 e CD29, oltre che bassi livelli di HLA di classe II.
La plasticità rende le MSC un promettente strumento per nuove strategie nella terapia cellulare di varie patologie, in particolare ematologiche, degenerative e a patogenesi autoimmune, che implicano l'espansione in vitro di tali cellule e la loro successiva reinfusione in vivo. Particolarmente interessante, a tale proposito, l'impiego delle MSC nell'ottimizzare l'homing dei progenitori emopoietici dopo TCSE; è stato, infatti, dimostrato, in vari modelli animali, che le MSC >>>