RICERCA ITALIANA     

Ruolo delle microparticelle (ectosomi, microvescicole) di derivazione monocito/macrofagica in fisiopatologia polmonare: modulazione farmacologica da parte di ligandi PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors)

Abstract

L’incidenza di malattie respiratorie acute e croniche, soprattutto asma e broncopneumopatia cronica ostruttiva, è in costante aumento nei paesi occidentali e, nonostante i notevoli progressi in campo terapeutico, non sempre è possibile un adeguato controllo del quadro clinico. Per la messa a punto di nuove e più efficaci strategie terapeutiche è necessaria una conoscenza approfondita dei meccanismi cellulari e molecolari che sottendono il determinismo e l’evoluzione delle patologie polmonari.
Il presente progetto si propone di caratterizzare, in modelli animali e nell’uomo, in vivo ed in vitro, il ruolo di un possibile fattore pro-infiammatorio, le microparticelle (MP) di origine monocito-macrofagica (non ancora sufficientemente indagate a livello polmonare, ma ben caratterizzate in altri ambiti) e il coinvolgimento di PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor)-alfa e PPAR-gamma (per i quali è documentata un’attività anti-infiammatoria, soprattutto nell’animale) nella regolazione dei processi infiammatori a livello polmonare.
Partecipano al presente progetto 4 differenti unità, ben caratterizzate in senso di competenze professionali e scientifiche, che intendono valutare accuratamente il ruolo di microparticelle e PPARs, sia a livello di muscolatura liscia bronchiale e tracheale, che su popolazioni cellulari predominanti in ambito respiratorio (macrofagi alveolari, cellule epiteliali bronchiali ed alveolari), confrontando, laddove possibile, gli effetti >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Sandra Brunelleschi Università degli Studi del PIEMONTE ORIENTALE "Amedeo Avogadro"-Vercelli

Obiettivo del Programma di Ricerca

Il progetto si propone di effettuare un’attenta e approfondita analisi su differenti modelli, umani e animali, con studi in vivo ed in vitro, utilizzando preparati di muscolatura liscia (tracheale e bronchiale) e popolazioni cellulari (macrofagi alveolari, cellule epiteliali bronchiali ed alveolari) di notevole importanza in ambito respiratorio, allo scopo di verificare:
a) il ruolo delle microparticelle (MP) di origine leucocitaria (che ipotizziamo poter svolgere un’azione pro-infiammatoria) in differenti patologie infiammatorie delle vie aeree;
b) il coinvolgimento dei recettori PPAR-alfa e PPAR-gamma (PPARs) in differenti patologie infiammatorie delle vie aeree. A questo proposito, si ricorda che alcuni agonisti PPAR-gamma sono già stati proposti come potenziali farmaci per l’infiammazione acuta e cronica delle vie aeree, mentre è meno apprezzato il potenziale anti-infiammatorio dei PPAR-alfa;
c) l’interazione MP/PPARs ed eventuale “cross-talk”.
Le Unità afferenti al progetto utilizzeranno sia modelli animali (cavia) che preparati umani: ciò consentirà di verificare se quanto documentato nell’animale è vero anche nell’uomo (e, dunque, di stabilire la validità e predittività dei modelli animali), ma, soprattutto, permetterà di evidenziare le possibili ricadute cliniche e terapeutiche.
A questo proposito, ogni Unità sarà impegnata in una precisa valutazione di specifiche problematiche di rilevante importanza clinico-terapeutica, qui di >>>

Risultati parziali attesi

Come già ampiamente ricordato, la realizzazione di questo progetto consentirà di definire il ruolo delle MP e dei PPARs (alfa e gamma) in fisiopatologia respiratoria, e, possibilmente, di identificare questi fattori come bersagli per nuove strategie terapeutiche. La caratterizzazione di MP e PPARs sarà effettuata in differenti modelli, umani ed animali, con studi in vivo ed in vitro, ed utilizzo di preparati di muscolatura liscia (tracheale e bronchiale) e popolazioni cellulari (macrofagi alveolari, cellule epiteliali bronchiali ed alveolari).

A completamento del progetto, saremo in grado di affermare (vedi anche 11- Obiettivi finali che il progetto si propone di raggiungere) la rilevanza di MP e PPARs nelle patologie infiammatorie delle vie aeree.
Più in particolare, saremo in grado di stabilire gli effetti pro-infiammatori di MP nei MA di uomo e di cavia (compresa l’eventuale capacità di modulare l’espressione macrofagica di PPARs; Unità I), nelle cellule muscolari lisce delle vie aeree umane (Unità IV) e in un modello di asma professionale (esposizione a persolfato di ammonio; Unità III). Sapremo anche se la stimolazione di monocito/macrofagi con MCP-1 è in grado di determinare la liberazione di MP e se esistono o meno differenze tra le MP preparate a partire da materiale biologico di pazienti affetti da varie patologie polmonari (Unità II).
Saremo anche in grado di ribadire il potenziale anti-infiammatorio di PPAR-alfa e PPAR-gamma (e >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

L’infiammazione delle vie aeree è una caratteristica comune a molte malattie dell’apparato respiratorio, in particolare la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e l’asma bronchiale, e molti sono i casi, in età adulta, di asma bronchiale professionale, determinata da vari agenti causali, tra cui i persolfati (Kogevinas et al., Am J Respir Crit Care Med. 154: 137, 1996). Alterazioni dei sistemi di controllo nervosi, sia eccitatori che inibitori, delle vie aeree sono state ipotizzate come meccanismi coinvolti nell’iperreattività bronchiale, ma il loro ruolo rimane controverso (Barnes, Pulm Pharmacol 8: 151, 1995; Mapp et al., Ann Allergy Asthma Immunol 83: 645, 1999). Osservazioni preliminari dell’Unità III di questo progetto mostrano che l’esposizione ad alte concentrazioni di persolfato d’ammonio e di ovalbumina, previa sensibilizzazione, riduce la risposta non-adrenergica non-colinergica (NANC) inibitoria nella trachea isolata di cavia. Nella BPCO, che rappresenta la quarta causa di morte nel mondo, l’infiammazione cronica delle vie aeree vede la partecipazione soprattutto di macrofagi, linfociti T (soprattutto CD8+) e neutrofili e di vari mediatori, ad es., LTB4, IL-8, TNF-alfa (De Boer, Chest 121: 209S, 2002; Saetta et al., Am J Respir Crit Care Med. 157: 822, 1998). I macrofagi alveolari (MA), che derivano in larga misura dai monociti circolanti, rappresentano la popolazione cellulare più abbondante nel liquido di lavaggio bronco-alveolare e costituiscono una ricca >>>