RICERCA ITALIANA     

Effetto dell'esposizione prenatale a dosi subtossiche di 2,3,7,8-tetraclodibenzo-p-diossina sullo sviluppo e la maturazione del cervello endocrino

Università degli Studi di Bologna

Abstract

Gli effetti acuti legati all'esposizione a dosi tossiche di diossina sono ben noti, a causa anche dei disastri industriali (come ICMESA nel 1976 a Seveso) o a causa di defolianti ampiamente usati nella guerra del Vietnam. Molte meno informazioni sono invece disponibili sugli effetti dell'esposizione cronica a bassi dosi di diossina sulla salute animale ed umana. Considerate le emissioni nell'aria di diossina prodotte dagli inceneritori di rifiuti e dai processi industriali, e a causa della sua persistenza nell'ambiente e dell'accumulo nella catena alimentare, le diossine sono aggetto di grande attenzione negli ultimi due decenni, e le agenzie di regolamentazione dell'ambiente stanno lavorando ad una definizione delle soglie consentite di esposizione. Le diossine e il loro composto di riferimento il 2,3,7,8, tetraclorodibenzo-p-diossina (TCDD) agiscono come distruttori endocrini, alterando la funzione gonadica e tiroidea attraverso molteplici meccanismi, dal livello molecolare a quello sistemico. Questo progetto si propone di studiare l'impatto dell'esposizione prenatale a TCDD sul cervello adulto, in particolare sul metabolismo steroideo e tiroideo e sui principali neurotrasmettitori eccitatori (glutammato) e inibitori (GABA). Lo studio sarà effettuato su animali da laboratorio (ratto di ceppo Sprague Dawley) e al 18° giorno di gestazione si somministrerà una unica dose di TCDD circa 500 volte inferiore rispetto a quella considerata >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Laura Calzà Università degli Studi di BOLOGNA

Obiettivo del Programma di Ricerca

I composti che sono definiti “endocrine distruptors” (EDCs) sono attualmente considerati una seria minaccia antropogenica alla biodiversità e agli ecosistemi. Molti campi della ricerca hanno contribuito ad incrementare la comprensione degli effetti di EDCs sulla fisiologia e sulla salute animale (Rhind, 2002). Studi epidemiologici hanno dimostrato l’esistenza di associazione fra l’esposizione a specifici agenti inquinanti e la compromissione della salute e della capacità riproduttiva di animali e della specie umana, sottolineando così la reale esistenza del problema. Studi sia su animali domestici e selvatici (es. artici) hanno mostrato che gli EDCs alterano la funzione riproduttiva sino alla femminizzazione del maschio e alcuni di questi composti risultano essere in grado di influenzare le funzioni cognitive. Perlatro, a causa dei lunghi periodi di latenza fra l’esposizione e gli effetti e alle difficoltà di misurare le concentrazioni di EDCs, spesso non è semplice provare l’esistenza di relazioni causali fra esposizione a EDCs ed effetti osservati. Di conseguenza, l’approccio di studio traslazionale sta consentendo di traferire informazioni utili dagli animali di laboratorio a quelli domestici, selvatici e all’uomo. Infatti la dimostrazione degli effetti fisiologici di EDCs è stata ottenuta da studi di manipolazione degli animali di laboratorio; alcuni dati sono stati confernati sull’ovino, e studi in vitro hanno consentito la comprensione di alcuni meccanismi d’azione. >>>

Risultati parziali attesi

Dal 1985, la Environmental Protection Agency americana (EPA) e le agenzie di regolamentazione europee hanno lavorato alla definizione dei problemi di salute correlati all’esposizione a diossina e hanno provato a stabilire le soglie di esposizione ammesse per questo contaminante. Nel 2001, si è arrivati ad un accordo fra la World Health Organization, la United Nation Agency for Environmental Pollution, la International Association for the Study of Pain e le varie agenzie nazionali per l’ambiente (USA, Europa, Giappone) che fissa a 2pg/kg (peso) la dose massima giornaliera di diossina per l’uomo. Nello stesso documento (Gazzetta Ufficiale Comunità Europea, 17/11/2001), vengono indicate le azioni future da intraprendere nel futuro (piano decennale) e si fa menzione al controllo sulla contaminazione della catena alimentare, come le minaccie per la salute animale ed umana e alla necessità di aggiornare la dose massima giornaliera in relazione alle nuove consocenze. Questa proposta di progetto fornirà nuovi dati ed informazioni in diverse direzioni:
1. Si prevede di stabilire se l’esposizione nello sviluppo a dosi sub-tossiche di diossina altera permanentemente il metabolismo degli steroidi nel cervello;
2. Si prevede di stabilire se l’esposizione nello sviluppo a dosi sub-tossiche di diossina altera permanentemente il metabolismo tiroideo nel cervello;
3. Si prevede di stabilire se l’esposizione nello sviluppo a dosi sub-tossiche di diossina altera >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Lo sviluppo e la maturazione del cervello richiede che si preservi un equilibrio estremamente complesso e delicato fra segnali genetici ed epigenetici, questi ultimi derivati sia dall’ambiente materno che fetale. In particolare, il profilo ormonale della madre, è una componente chiave per la maturazione fetale, con riferimento sia agli organi periferici (compreso il sisetma endocrino) che alle regioni cerebrali deputate al loro controllo.
Gli ormoni tiroidei (TH) giocano un ruolo cruciale nello sviluppo cerebrale, come drammaticamente testimoniato dalle severe alterazioni morfologiche, funzionali e cognitive nei bambini con ipotiroidismo congenito (Anderson et al., 2003), e una vasta letteratura indica che sia la funzione tiroidea materna che quella fetale necessitano di uno stretto controllo affinché lo sviluppo, la maturazione e la performance cerebrale si mantengano normali durante tutto il corso della vita (Thompson and Potter, 2000; Zoeller et al, 2002; Zoeller and Rovet, 2004; de Graaf-Peters and Hadders-Algra, 2006; Yen et al., 2006). La tiroxina 4 (T4) è il principale prodotto della ghiandola tiroidea e il più abbondante ormone tiroideo circolante; la 3,3’,5-triiodotironina (T3) ne è la forma attiva. La transtiretina (TRR), sintetizzata dai plessi corioidei svolge un ruolo fondamentale nel trasporto di T4 dal sangue al liquido cerebrospinale (LCS) e al cervello (Chanoine et al., 1992; Kassem et al., 2006; Chen et al., 2006), dove tutti i tipi cellulari sono >>>