RICERCA ITALIANA     

Valutazione dell'efficacia terapeutica di agonisti melanocortinici in modelli preclinici di danno cerebrale vascolare o traumatico

Università degli Studi di Milano

Abstract

L’insulto cerebrale di origine vascolare o traumatica si associa ad una risposta infiammatoria locale che contribuisce al danno tessutale. Dopo ictus ischemico, emorragia subaracnoidea (ESA) e trauma cerebrale, vengono prodotti aminoacidi eccitatori, radicali liberi, citochine e fattori di crescita, che causano danno cellulare. Inoltre, viene attivata l'apoptosi che contribuisce al danno a lungo termine. Terapie innovative dovrebbero quindi correggere l’infiammazione, ridurre l’apoptosi e stimolare la neurogenesi. Tutti questi effetti potrebbero essere espletati dall’ormone alfa-melanocitostimolante (alfa-MSH) e dalle melanocortine ad esso correlate, una famiglia di peptidi endogeni dotati di potente effetto anti-infiammatorio. Tale effetto è legato alla ridotta attivazione del fattore di trascrizione nucleare NF-kB e alla induzione di segnali anti-infiammatori vagali. Analoghi sintetici delle molecole naturali potrebbero rappresentare una classe innovativa di farmaci anti-infiammatori. Poiché le melanocortine interagiscono con le cellule attraverso il legame con 5 sottotipi di recettori melanocortinici (MCR), l’orientamento della chimica farmaceutica è di produrre ligandi selettivi per i diversi sottotipi recettoriali.

Lo scopo generale di questo progetto è di determinare il potenziale terapeutico di ligandi dei recettori melanocortinici per il trattamento del danno cerebrale acuto. Per mezzo di appropriati modelli sperimentali il nostro obiettivo è di >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Sergio Maria Gaini Università degli Studi di MILANO

Obiettivo del Programma di Ricerca

Il danno cerebrale acuto è causa importante di morbilità e mortalità ma il suo trattamento é ancora largamente inadeguato. Lo scopo generale di questo progetto è di determinare il potenziale terapeutico dei ligandi dei recettori melanocortinici nel danno cerebrale di origine ischemica, emorragica o traumatica. Attraverso la valutazione di diverse melanocortine sintetiche in appropriati modelli sperimentali, il nostro obiettivo è offrire un approccio terapeutico innovativo per il trattamento del danno cerebrale. L’utilizzo di modelli sperimentali che comprendono l’intero spettro degli insulti cerebrali acuti permetterà di valutare in maniera omnicomprensiva il reale potenziale delle melanocortine in ogni aspetto del danno cerebrale.

La valutazione dei ligandi melanocortinici con attività selettiva sui diversi recettori melanocortinici e il confronto tra l’effetto da essi esercitato e quello derivante dall’attivazione aspecifica da parte dell’ormone alfa-melanocitico stimolante (o dal suo analogo NLeu4, DPhe7-alfa-MSH) permetterà di determinare: 1) l’efficacia della stimolazione dei recettori melanocortinici nel ridurre il danno cerebrale e 2) la potenziale superiorità di un sottotipo recettoriale rispetto agli altri.

GLI SCOPI SPECIFICI SONO:

1. Disegnare e sintetizzare nuovi ligandi melanocortinici selettivi per i sottotipi di recettori melanocortinici 1, 3 e 4, che saranno poi utilizzati nei modelli di danno cerebrale >>>

Risultati parziali attesi

I risultati attesi sono:

1) fornire nuovi dati sui meccanismi che determinano il danno cerebrale dopo ictus ischemico, emorragia subaracnoidea e trauma

2) proporre una terapia basata su una nuova classe di farmaci per queste patologie devastanti.


Le lesioni traumatiche cerebrali costituiscono la principale causa di morte nei soggetti di età inferiore a 44 anni.
Nei Paesi Occidentali, l’ictus ischemico è la terza causa di morte e la principale causa di disabilità nella popolazione adulta.
L’emorragia subaracnoidea (ESA), che è generalmente causata dalla rottura di un aneurisma di un’arteria cerebrale, produce uno spargimento emorragico nelle cisterne della base. La complicanza più grave e comune dell’ESA è il vasospasmo che si verifica tra 3 e 15 giorni dopo l’evento emorragico. Evidenza angiografica di spasmo arterioso è rilevabile in percentuali elevate, fino al 70% dei pazienti, con manifestazioni cliniche presenti nel 20-30% dei casi. Nonostante la terapia, circa 50% dei pazienti con vasospasmo sintomatico svilupperà un infarto cerebrale. Il 15-20% dei pazienti presenterà gravi deficit neurologici o morirà per le conseguenze dell’ischemia progressiva.

L'importante disabilità fisica e cognitiva che accompagna il danno cerebrale acuto è gravata da alti costi in termini di qualità della vita e capacità lavorativa. I costi economici e sociali sono altrettanto elevati. E’ evidente, pertanto >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

REAZIONI INFIAMMATORIE, ECCITOTOSSICHE E APOPTOTICHE DOPO DANNO CEREBRALE.

L’insulto cerebrale acuto sia di origine vascolare sia traumatica si accompagna ad una risposta infiammatoria locale che contribuisce a determinare l’estensione del danno. A questo proposito, sia dati clinici che sperimentali indicano che le citochine e fattori di crescita, prodotti abbondantemente dopo ictus, emorragia subaracnoidea o trauma, causano danno cellulare. Mentre il coinvolgimento delle cellule gliali nella reazione infiammatoria cerebrale è noto da tempo, solo ricerche recenti si sono focalizzate sulla flogosi presente a livello delle arterie. Esiste infatti evidenza che durante l’insulto cerebrale si verifica attivazione del fattore di trascrizione NF-?B nella parete arteriosa. La traslocazione di NF-?B nel nucleo determina un incremento della trascrizione di geni di molecole infiammatorie e della matrice extracellulare. E’ pertanto verosimile che la correzione di questo evento chiave durante l’insulto cerebrale possa ridurre il danno cerebrale di diversa origine. Di particolare interesse a questo riguardo sono i risultati di studi recenti basati sulla valutazione del profilo di espressione genica. Queste ricerche indicano un’alta analogia della espressione genica nell’ischemia cerebrale e nell’ESA; in entrambe vi è incremento di trascritti controllati da NF-kB.

LA NEUROGENESI DOPO DANNO CEREBRALE
E’ dimostrato che anche nel SNC di mammiferi adulti >>>