RICERCA ITALIANA     

Restrizione calorica e neuroprotezione: ruolo dell'ossido nitrico nella mitocondriogenesi e nella bioenergetica neuronali

Università degli Studi di Milano

Abstract

Anche se nuovi modelli che favoriscono la longevità vengono continuamente proposti, la restrizione calorica (CR) resta il “gold standard” cui gli altri modelli sono comparati. In grado di aumentare la durata della vita in diverse specie animali, la CR è ad oggi la migliore strategia per prevenire l’invecchiamento. Animali alimentati a giorni alterni, in modo da ottenere una moderata CR, sono più resistenti all’induzione sperimentale di malattie neurodegenerative, e presentano una lesione minore e un migliore esito funzionale in corso di ischemia cerebrale. Si è ipotizzato che la CR favorisca la produzione di fattori neurotrofici nel cervello; tuttavia, i meccanismi molecolari che stanno alla base della neuroprotezione mediata da CR non sono chiari e sono tuttora oggetto di acceso dibattito scientifico. Tra gli obiettivi emergenti di questa area di ricerca, molto interesse è posto nel tentativo di identificare i meccanismi intracellulari che mediano gli effetti della CR con lo scopo di disegnare i cosiddetti “CR-mimetici”, cioè farmaci finalizzati ad ottenere i benefici effetti della CR in termini di longevità e salute, senza alterare l'alimentazione. Il nostro gruppo di ricerca ha recentemente scoperto che la CR induce l’espressione dell’enzima ossido nitrico sintetasi endoteliale (eNOS) e che la conseguente aumentata produzione di ossido nitrico (NO) attiva la mitocondriogenesi in diversi organi, incluso il cervello. Fonte principale dell’energia cellulare, i >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Enzo Nisoli Università degli Studi di MILANO

Obiettivo del Programma di Ricerca

Le patologie neurodegenerative acute e croniche sono malattie rilevanti sia dal punto di vista clinico che epidemiologico, caratterizzate da un elevatissimo costo economico e dalla mancanza di terapie efficaci. Tra queste, l’ictus ischemico è una delle principali cause di disabilità e morte nel mondo, la cui incidenza aumenta con l’aumentare dell’età. L’ictus ischemico condivide diversi meccanismi fisiopatologici con il danno cerebrale da trauma (TBI, traumatic brain injury) ed entrambi conducono a deficit debilitanti di tipo motorio e cognitivo. Numerose evidenze suggeriscono che i mitocondri possiedono un ruolo centrale nelle malattie neurodegenerative legate all’invecchiamento (Lin & Beal, Nature 443 :787-95, 2006). Tuttavia, nonostante siano state documentate alterazioni morfologiche, biochimiche e molecolari dei mitocondri in vari tessuti dei pazienti affetti da malattie neurodegenerative, non si è ancora trovata una risposta alla domanda se “la terapia mitocondriale possa essere utile nelle malattie neurodegenerative”. È stato dimostrato che una riduzione moderata dell’introito calorico [restrizione calorica (CR)] allunga la durata della vita. Inoltre, studi condotti su soggetti umani indicano che alcuni marker metabolici dell’invecchiamento migliorano con CR. La CR ritarda l’insorgenza delle patologie correlate all’invecchiamento come le malattie neurodegenerative, quali la malattia di Alzheimer, il Parkinson e l’Hungtington; inoltre la CR limita il danno da >>>

Risultati parziali attesi

La ricerca proposta ha l’intento di ottenere i seguenti principali risultati:

A) la capacità di molecole donatrici di NO e/o di molecole in grado di attivare eNOS di mimare gli effetti neuroprotettivi della CR e di limitare il danno neuronale in modelli sperimentali di ischemia attraverso l’aumento della mitocondriogenesi;

B) la capacità della leptina di esercitare un’azione neuroprotettiva in modelli sperimentali di danno cerebrale attraverso l’aumentata attivazione di eNOS e della mitocondriogenesi;

C) la caratterizzazione morfologica e funzionale dei precursori neuronali sensibili alla leptina in topi neonati in condizioni di normale alimentazione o sottoposti a CR e una caratterizzazione stereologica approfondita del cervello di topi nutriti con CR e di topi che esprimona lati livelli di eNOS.

I nostri potenziali risultati saranno di interesse per l’intera comunità scientifica che attualmente si occupa dei meccanismi legati alla CR come uno strumento per prevenire l’invecchiamento. Infatti, l’obiettivo principale di questi studi è chiarire i meccanismi cellulari e molecolari che mediano gli effetti benefici della CR.

I nostri risultati potrebbero permettere l’identificazione di molecole che agiscono come mimetici della CR, cioè sostanze in grado di modulare le vie di segnale attivate dalla CR per stimolare quegli effetti benefici sulla salute e sulla longevità della CR, senza ridurre l’introito >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

È noto che una riduzione moderata dell’introito calorico (“calorie restriction”, CR) può rallentare l’invecchiamento e allungare la vita (Masoro, 2003). In particolare, la CR ritarda l’insorgenza delle malattie dell’invecchiamento e riduce il danno cerebrale in modelli animali di neurodegenerazione acuta e cronica (Mattson et al., 2004; Martin et al., 2006). Il meccanismo molecolare che media gli effetti favorevoli della CR non è noto. E’ stato proposto che l’effetto neuroprotettivo della CR faccia parte della risposta biologica al lieve grado di stress cellulare (teoria dell’ormesi), ad esempio tramite un’aumentata produzione di fattori trofici (Lee et al., 2006). Molto seguita, pur se recentemente messa in discussione (Kaeberlein et al., 2007) è l’ipotesi che la CR prolunghi la vita del lievito Saccharomyces cerevisiae inducendo la proteina Sir2 (Lin et al., 2000, 2004), un membro della famiglia delle sirtuine (Hekimi and Guarente, 2003). Le funzioni biologiche delle proteine di mammifero omologhe a Sir2 (SIRT1-7) sono scarsamente definite. Si pensa che SIRT1 svolga una funzione protettiva in situazioni di stress cellulare (Brunet et al, 2004; Cohen et al, 2004a, b; Chen et al, 2005; Tang, 2006), ma suo possibile ruolo nelle malattie neurodegenerative non è stato chiarito.

Noi abbiamo recentemente dimostrato che la CR induce l’enzima eNOS e che il conseguente aumento di NO aumenta l’espressione del peroxisome proliferator-activated receptor-? coactivator 1a >>>