RICERCA ITALIANA     

Studio dei meccanismi etiopatogenetici nel pemfigo

Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia

Abstract

Background: Il Pemfigo (PV) è una rara patologia bollosa autoimmune potenzialmente letale che colpisce pelle e le membrane mucosali. Il PV è caratterizzato dalla perdita di adesione inter-cellulare dei cheratinociti (acantolisi) causata dal legame di auto-anticorpi a molecole di adesione espresse sulla superficie cellulare. Prima dell’introduzione dei glucocorticoidi nella terapia del PV, la prognosi era fatale a causa della consistente estensione delle bolle nella pelle e nelle mucose. Ad oggi, la maggioranza dei pazienti malati di pemfigo muore a causa di eventi avversi di lunga durata associati alla terapia steroidea cronica. Nonostante le molteplici evidenze di un background genetico della malattia, sono stati ipotizzati ma non completamente dimostrati, molti potenziali fattori scatenanti tra cui l’assunzione di droghe e l’infezione da parte di virus.
Il pemfigo è causato da auto-anticorpi che riconoscono il dominio extra-cellulare delle desmogleine, molecole di adesione desmosomali presenti sulla superficie dei cheratinociti epidermici. Nonostante ciò sono stati trovati anche auto-anticorpi rivolti contro altri antigeni proteici.
Anche se non è stato totalmente chiarito il ruolo delle cellule B auto-reattive, il PV sembra essere conseguenza di una perdita della tolleranza sia a livello delle cellule B che delle cellule T del sistema immunitario.
L’esito finale della reazione auto-immunitaria è la rottura dell’adesione tra cheratinociti (acantolisi >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Carlo Pincelli Università degli Studi di MODENA e REGGIO EMILIA

Obiettivo del Programma di Ricerca

Lo scopo di questo progetto è di mettere a frutto la grande competenza e le esperienze specifiche dei gruppi partecipanti per analizzare ed approfondire gli eventi chiave nell’eziopatogenesi del pemfigo. Ipotizziamo che, in individui geneticamente predisposti, alcuni fattori scatenanti ambientali evochino una reazione autoimmune caratterizzata da anticorpi (PVIgG) diretti contro le proteine desmosomiali. Ipotizziamo inoltre che, una volta avvenuta la reazione antigene-anticorpo (Ag-Ab), si attivino una sequenza di eventi come trasduzione del segnale, disorganizzazione del citoscheletro, apoptosi, che portano all’acantolisi. L’obiettivo di questo progetto è di chiarire i momenti patogenetici precedenti e successivi il legame Ag-Ab. Esaminare tutti gli aspetti della patogenesi del pemfigo sarà fondamentale per l’identificazione di bersagli con lo scopo ultimo di creare nuove strategie terapeutiche.
Il pemfigo è una malattia bollosa grave. Se non trattato, la sua mortalità raggiunge il 100% dei casi. La tempestiva instaurazione di una terapia sistemica è necessaria per controllare la malattia, ma gli effetti collaterali dei farmaci immunosoppressori rappresentano attualmente una frequente causa di morte. Il pemfigo è una malattia “orfana”. Quando la prevalenza di una malattia è bassa il costo dello sviluppo dei farmaci necessari a curarla è alto e l’industria farmaceutica è restia ad investire in assenza di un profitto prevedibile. I farmaci per la cura di queste >>>

Risultati parziali attesi

Nonostante gli autoantigeni e gli eventi associati al ruolo degli anticorpi anti-dsg siano definiti, e vi sia la disponibilità di modelli animali (topo) idonei, l’etiopatogenesi del pemfigo richiede ancora ricerche approfondite. Nonostante i progressi compiuti, la gestione clinica del pemfigo rimane una sfida a causa dell’assenza di nuovi bersagli patogenetici che permetterebbero lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. In Italia, come in altri Paesi occidentali, una competenza specifica è limitata a pochi centri, ognuno dei quali segue un numero limitato di pazienti. Nessun singolo centro in Italia ha un numero sufficiente di pazienti per condurre una ricerca ampia ed approfondita. Unendo 5 gruppi di clinici esperti e ricercatori da 5 Istituti italiani, forniamo il numero necessario di pazienti e di strumenti di ricerca nel campo del pemfigo. La competenza dei gruppi partecipanti su ognuno degli eventi critici nella patogenesi del PV, dai fattori scatenanti ed ambientali, ai processi immunologici fino all’esame delle cause che portano all’acantolisi ed alla formazione della lesione clinica, costituirà una combinazione perfetta per poter alla fine scoprire nuovi bersagli per la terapia di questa gravissima malattia.
In generale, queste sono le ricerche attese: 1. Creare un registro dei pazienti italiani affetti da pemfigo; 2. Far luce sui fattori ambientali che possono essere coinvolti nell’insorgenza del pemfigo; 3. Determinare la frequenza e clonare linfociti B >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Il pemfigo (PV) è una rara malattia bollosa autoimmune caratterizzata da auto-anticorpi rivolti contro proteine di superficie che mediano l’adesione tra cellule epiteliali o tra cellule e matrice extracellulare (desmogleina 1 e desmogleina 3). Clinicamente il pemfigo è caratterizzato da bolle flaccide ed erosioni delle membrane mucose e della pelle. Nella maggior parte dei pazienti la mucosa orale è la prima sede colpita (pemfigo volgare), ma anche altre mucose possono essere interessate. Le bolle vanno presto incontro a rottura lasciando dolorose erosioni croniche che possono coinvolgere, oltre la mucosa orale, laringe e faringe. Con la progressione della malattia le lesioni cutanee possono presentarsi in ogni sede. La storia naturale del PV era progressiva fino al decesso, che avveniva per sepsi in genere dopo alcuni anni dall’esordio. Oggigiorno la causa di morte nei pazienti con pemfigo è correlata con gli effetti collaterali a lungo termine della terapia corticosteroidea. L’utilizzo di nuove tecniche biochimiche, immunologiche e di biologia molecolare apre nuovi orizzonti nella comprensione dei meccanismi patogenetici implicati nello sviluppo di queste malattie, e fornisce le basi per una migliore valutazione clinica dei pazienti con pemfigo, con dirette conseguenze sulla loro gestione e l’idividuazione di nuove scelte terapeutiche.
Diversi studi epidemiologici hanno dimostrato che gli alleli HLA-DRβ1*0402 e HLA-DRβ1*1401 sono altamente prevalenti e che >>>