RICERCA ITALIANA     

MECCANISMI REDOX DI SEGNALAZIONE CELLULARE COINVOLTI NELLA GENESI DI MALATTIE ASSOCIATE A STRESS OSSIDATIVO

Università degli Studi di Roma "Tor Vergata"

Abstract

Le cellule comunicano tra loro e rispondono agli stimoli extracellulari attraverso meccanismi biologici, che trasformano l’informazione in una modificazione chimica; processo che viene indicato con il nome di segnalazione cellulare o trasduzione del segnale ed è una proprietà universale delle cellule viventi. Accanto alla ben nota segnalazione a cascata fosforilativa che regola diverse funzioni e risposte cellulari, recentemente, si è evidenziata una modalità di trasduzione del segnale a carattere redox, mediata dalle specie reattive dell’ossigeno (ROS) e dell’ossido nitrico (NO). Le risposte cellulari indotte dai ROS includono l’espressione e la sintesi di citochine, fattori di crescita ed ormoni, con conseguente impatto sul ciclo cellulare, differenziamento, resistenza, senescenza e morte per apoptosi. Alla base di tutte queste possibili risposte della cellula vi sono verosimilmente modificazioni discrete dello stato redox cellulare che determinano l’innesco di segnali molecolari definiti e la loro trasduzione al nucleo.
Le unità operative coinvolte nel presente progetto si occupano da anni di diversi aspetti correlati alle alterazioni dello stato redox in diversi modelli sperimentali riconducibili a patologie di grande impatto per la salute quali cancro, aterosclerosi e neurodegenerazione o a condizioni fisiologiche quali invecchiamento e senescenza cellulare. Pertanto, lo scopo che intendono raggiungere, nel presente programma di ricerca, è quello di chiarire i >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Maria Rosa Ciriolo Università degli Studi di ROMA "Tor Vergata"

Obiettivo del Programma di Ricerca

L’obiettivo del presente programma di ricerca è la comprensione dei meccanismi molecolari alla base delle vie di trasduzione del segnale redox che determinano la differente risposta cellulare in dipendenza della natura/intensità dello stimolo redox applicato in modelli cellulari riconducibili a condizioni e stati patologici quali cancro, neurodegenerazione, senescenza e aterosclerosi. Di seguito sono riportati in dettaglio gli obiettivi per ciascun pacchetto di lavoro compreso nel presente progetto.
1. Cancro
I processi alla base della trasformazione tumorale sono molteplici, anche se genericamente accomunabili nella concomitante deregolazione dei processi di proliferazione e morte cellulare. Le evidenze scientifiche, in merito al ruolo dello stress ossidativo nei processi di tumorigenesi, sembrano essere duplici: se da un lato esso è implicato nell’insorgenza delle mutazioni responsabili della trasformazione neoplastica con induzione incontrollata della proliferazione e insorgenza della resistenza, dall’altro può rappresentare uno strumento per indurre selettivamente la morte delle cellule nella fase di progressione tumorale. In quest’ambito gli obiettivi saranno:
A) Chiarire il ruolo della segnalazione redox, dalle MAP chinasi a monte (JNK, p38MAPK, ERK1/2) ai fattori di trascrizione a valle (Nrf2, NF-kappaB, AP-1), nella modulazione dell’apoptosi indotta da stimoli ossidativi di diversa natura, al fine di comprendere le cause della diversa >>>

Risultati parziali attesi

I risultati attesi da questo programma di ricerca sono riportati suddivisi per argomenti che identificano condizioni o patologie associate a stress ossidativo, rispettando la suddivisione delineata nello stato dell’arte del progetto.

1. CANCRO

A. Ruolo dello status tiolico intracellulare, e della attivazione esclusiva di classi di MAP chinasi e di fattori di trascrizione redox sensibili quali interruttori molecolari che determinano il grado di suscettibilità allo stress ossidativo in istotipi tumorali di varia origine.
Risultati ottenuti in precedenza e dati preliminari dell’U.O. Ciriolo depongono a favore di una diversa suscettibilità allo stress ossidativo di diversi istotipi tumorali. Questa caratteristica può essere riassunta nella diversa disponibilità cellulare di antiossidanti e di una esclusiva attivazione di vie fosforilative mediate dalle MAPK. Sulla base di questi dati e di quanto progettato, l’U.O. Ciriolo si aspetta di:
1) Chiarire i meccanismi molecolari alla base della diversa risposta di cellule tumorali a stimoli ossidativi di varia natura.
2) Caratterizzare il “corredo redox” e il grado di suscettibilità di diversi isotipi tumorali a diversi agenti ossidanti.
Questo ci permetterà di selezionare classi di chemioterapici a diversa azione pro-ossidante su linee tumorali con diverse caratteristiche redox e ipotizzare uno screening specifico per le proteine e i fattori redox sensibili al fine di >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Numerosi dati sperimentali indicano un ruolo centrale dello stress ossidativo in diversi processi fisio-patologici quali invecchiamento e carcinogenesi, così come nell’insorgenza di numerose malattie neurodegenerative e vascolari. Le specie reattive dell’ossigeno (ROS) sono il risultato della riduzione parziale dell’ossigeno e rappresentano quindi sottoprodotti fisiologici del metabolismo ossidativo. Tra le fonti di ROS, la NAD(P)H ossidasi e il mitocondrio rivestono il ruolo di maggiori produttori endogeni; alternativamente, stress chimici e fisici di varia natura come raggi UV, gas inquinanti, farmaci e xenobiotici (es. chemioterapici, quali le antracicline) possono ugualmente generare ROS a concentrazioni elevate.
Tra le modificazioni ossidative mediate dai ROS quelle a carico dei lipidi sono state tra le prime ad essere studiate ed identificate. Di recente acquisizione è l’evidenza che oltre ai fosfolipidi anche il colesterolo rappresenta un bersaglio dell’azione ossidativa dei ROS dando luogo alla formazione degli ossisteroli. Sempre maggiore è l’interesse che gli ossisteroli, suscitano in fisiopatologia umana, in particolare nelle patologie correlate all’invecchiamento, per la loro potenziale capacità di modulare numerose vie di segnalazione cellulare. Un aumento dei livelli tessutali di ossisteroli è stato associato al danno della parete vascolare in corso di aterosclerosi. Gli ossisteroli partecipano al processo di aterogenesi non solo mediante attivazione di >>>