RICERCA ITALIANA     

Progettazione e sintesi di complessi di rame per lo sviluppo di farmaci bioinorganici target-specifici

Università degli Studi di Camerino

Abstract

I chimici di sintesi, in collaborazione con fisici, biologi e medici, svolgono un ruolo chiave nella medicina nucleare sia diagnostica che terapeutica, nello sviluppo e ottimizzazione di nuove formulazioni al fine di semplificarne le preparazioni e renderle più efficaci. Lo scopo di questo programma di ricerca è quello di sintetizzare nuovi sistemi chelanti bifunzionali N-, O-, S- e/o P-donatori e nuovi leganti tiossotriazolici e tiosemicarbazolici e di sviluppare innovativi complessi di rame(I) e rame(II) valutabili sulla base delle loro caratteristiche strutturali, delle proprietà redox e della capacità dei leganti di complessare selettivamente il rame a velocità elevate e in modo stabile. I nuovi leganti bifunzionali saranno progettati per essere coniugati a biomolecole dotate di elevata affinità per specifici bersagli biologici. Tale affinità può derivare dal fatto che le molecole utilizzate mimano fattori essenziali come ormoni e substrati enzimatici, oppure che, per le particolari caratteristiche chimiche e chimico-fisiche possedute, interagiscono con i siti attivi o allosterici del bersaglio, funzionando da antagonisti o inibitori. L'utilizzo della miscela isotopica fredda del 63-Cu e 65-Cu consentirà lo studio della chimica di coordinazione del metallo in funzione dei leganti utilizzati, facendo uso, per la caratterizzazione, di tecniche spettroscopiche e diffrattometriche convenzionali. I nuovi composti saranno sottoposti a test di screening su varie linee >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Carlo Santini Università degli Studi di CAMERINO

Obiettivo del Programma di Ricerca

Il presente progetto propone un'attività di ricerca di base finalizzata alla progettazione, sintesi e caratterizzazione di nuovi complessi di rame(I) e rame(II) con leganti di varia natura, anche bi-funzionali mirati i) all’ottenimento di composti dotati di attività antiproliferativa e ii) al trasferimento di una chimica semplice e utile alla marcatura dell'isotopo radioattivo del rame-64, al fine di verificarne le possibili applicazioni nel campo dei radiofarmaci, quali agenti diagnostici (PET imaging) e terapeutici.
Nel biennio in cui si articolerà il progetto di ricerca verranno preparati, sulla base di una esperienza di sintesi consolidata negli anni precedenti,nuovi sistemi chelanti N-, O-, S- e/o P-donatori e nuovi leganti tiossotriazolici e tiosemicarbazonici e i relativi innovativi complessi di rame(I) e rame(II). Inoltre, nuovi leganti bi-funzionali basati sulle intelaiature molecolari precedentemente testate saranno progettati per essere coniugati a biomolecole dotate di elevata affinità per specifici bersagli biologici.
La valutazione dei meccanismi di azione alla base dell’attività biologica sarà studiata a livello molecolare e cellulare. L’obiettivo è di ottenere nuovi potenziali composti chemioterapici e di fornire le basi per una correlazione tra struttura e attività biologica. Alcuni complessi di Cu(I) e Cu(II) hanno mostrato un potente effetto citotossico diretto specificamente contro cellule tumorali umane in coltura. La >>>

Risultati parziali attesi

E' prevedibile che, considerata la storia pregressa di ogni Unità Operativa di Ricerca (UOR) ed i risultati scientifici finora raggiunti, al termine del programma proposto siano identificate e valutate, dal punto di vista sia strutturale che farmacologico, nuove entità molecolari ad attività antitumorale e di potenziale impiego in radiofarmaceutica. Inoltre la serie di nuovi prodotti sintetizzati e trovati attivi potrà fornire degli utili lead per la sintesi di nuovi agenti antitumorali.
La valutazione dei meccanismi di azione alla base della attività biologica sarà studiata a livello molecolare e cellulare. L’obiettivo è di ottenere nuovi potenziali composti di rame chemioterapici e di fornire le basi per una correlazione tra struttura e attività biologica.
In base ai risultati ottenuti di recente e separatamente dai nostri gruppi di ricerca, che evidenziano come alcuni complessi di rame(I) e di rame (II) siano in grado di indurre una morte cellulare di tipo non aptotico su linee cellulari tumorali umane, lo screening biologico dei nuovi complessi di rame, che saranno sintetizzati nel presente progetto, ci aiuterà a comprendere il meccanismo d’azione della morte cellulare.
Si prevede di preparare nuovi complessi di Cu(I/II) ponendo particolare cura alla facilità e riproducibilità della sintesi e alla loro fruibilità in ambiente acquoso o idroalcolico, fattori essenziali per il loro eventuale utilizzo come potenziali agenti antitumorali >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

I chimici, in collaborazione con fisici, biologi e medici, svolgono un ruolo chiave nello sviluppo e nelle applicazioni della medicina nucleare, sia a livello diagnostico che terapeutico. Lo sviluppo e l’ottimizzazione di nuove entità farmacologiche possono migliorare la salute dell’uomo, con particolare riferimento alle malattie a larga diffusione (tumori e malattie neurodegenerative), tematica questa considerata fra le prioritarie dal Programma Nazionale per la Ricerca e dal VII Programma Quadro della Commissione Europea. Il tumore è fra le principali cause di morte della popolazione mondiale e non discrimina fra razza, età e stato sociale. In Italia la mortalità per tumore rappresenta circa il 30% del totale dei decessi, il cui numero è andato aumentando negli ultimi 30 anni. Sebbene enormi progressi siano stati fatti nella ricerca, nella prevenzione, nella diagnosi precoce e nella terapia, molti sono ancora gli sforzi rivolti alla scoperta di nuovi agenti terapeutici per il trattamento della malattia o per il miglioramento della qualità e aspettativa di vita del paziente. Allo scopo hanno trovato impiego vari farmaci agenti con diversi meccanismi di azione.
Dopo il successo clinico del cisplatino (cis-[PtCl2(NH3)2]) tutt'ora usato per il trattamento di varie forme tumorali, dalla data della sua scoperta avvenuta nel 1965 migliaia di composti contenenti platino ed altri metalli sono stati saggiati per la loro attività antitumorale, nel tentativo di scoprire >>>