RICERCA ITALIANA     

Sindrome metabolica come fattore di rischio per l'ischemia-riperfusione: fasi sperimentali per nuove strategie terapeutiche contro il danno da infiammazione e da stress ossidativo.

Università degli Studi di Firenze

Abstract

Numerosi studi sperimentali e clinici hanno evidenziato un ruolo cruciale dello stress ossidativo e dell’infiammazione nel patogenesi della sindrome metabolica e delle sue complicanze cardiovascolari.
Il presente progetto è focalizzato alla identificazione di glicosoaminoglicani (GAGs) dotati di proprietà immuno-modulanti ed anti-infiammatorie che rendono queste molecole capaci di attenuare la disfunzione endoteliale e la migrazione cellulare nei tessuti sede di infiammazione. Inoltre saranno studiate in vitro le azioni delle bioGAGs su cellule mononucleate umane isolate dal sangue periferico di volontari, sulla produzione e sull’espressione genica di citochine coinvolte nel processo infiammatorio, al fine di selezionare la bioeparina più idonea per il proseguo degli esperimenti.
Sarà studiato se il deidroepiandrosterone (DHEA), uno steroide sintetizzato oltre che dalla surrene dal cuore e dal cervello, dotato di attività anti-ossidante, sia in grado di contrastare la condizione di insulino-resistenza e di ridurre lo stress ossidativo nella sindrome metabolica indotta nel ratto da un’alimentazione con dieta grassa. Verranno inoltre definiti i meccanismi molecolari alla base dell’effetto protettivo del DHEA.
Il composto bioGAG selezionato sarà studiato, in confronto a molecole analoghe, non dotate di attività anti-infiammatoria e con agonisti PPARgamma, già in uso clinico per il trattamento della sindrome metabolica, sulla risposta infiammatoria in >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Emanuela Masini Università degli Studi di FIRENZE

Obiettivo del Programma di Ricerca

Numerosi studi sperimentali e clinici hanno evidenziato un ruolo cruciale dello stress ossidativo e dell’infiammazione nella patogenesi della sindrome metabolica e delle sue complicanze cardiovascolari. Strette interazioni esistono fra processo infiammatorio, trombosi e danno vascolare; pertanto gli antiossidanti e i tradizionali anti-infiammatori, interrompendo il segnale che induce l’automantenimento e l’amplificazione dell’infiammazione e del danno ossidativo sono perciò valorizzati come interventi farmacologici per il controllo della sindrome metabolica e delle sue complicanze ischemiche.
I glicosoaminoglicani (GAG) oltre alle proprietà anticoagulanti, sono dotati di un ampio spettro di proprietà immuno-modulanti ed anti-infiammatorie che rendono queste molecole capaci di attenuare la disfunzione endoteliale e la migrazione cellulare nei tessuti sede di infiammazione.
Il deidroepiandrosterone (DHEA), steroide secreto dalla corticale surrenale, ma sintetizzato de novo anche dal cuore e dal cervello, possiede attività antiossidanti ed è in grado di migliorare la sensibilità all’insulina nei pazienti pazienti affetti da diabete di tipo-2 e potrebbero essere efficaci nel migliorare il quadro clinico dei pazienti con sindrome metabolica. E’ noto che la maggior fonte endogena di CO è l’enzima eme ossigenasi ed è noto che l’eme ossigenasi controlla lo stress ossidativo indotto dall’angiotensina II e corregge l’insulino-resistenza, pertanto molecole substrato >>>

Risultati parziali attesi

I risultati che ci attendiamo di ottenere dalla presente ricerca possono essere così sintetizzati:
1) caratterizzazione ed identificazione di molecole bioGAGs dotate di elevata attività anti-infimmatoria per la brevettazione e lo sviluppo di nuovi farmaci anti-infiammatori.
2) Definizione delle azioni delle bioeparine sull’interazione cellule infiammatorie-endotelio
3) Definizione dell’attività dei glicosoaminoglicani biotecnologici (bioGAGs) nel processo infiammatorio durante l’ischemia e riperfusione, cardiaca, cerebrale e renale.
4) Definizione delle attività anti-infiammatorie ed anti-ossidanti dello steroide DHEA e suo possibile futuro uso terapeutico nella sindrome metabolica e nelle sue complicanze ischemiche. Tale molecola potrebbe risultare di grande utilità nel revertire l’insulino-resistenza nel paziente diabetico con sindrome metabolica.
5) Definizione dell’attività dei bioGAGs in pazienti con patologia cardiovascolare affetti o meno da sindrome metabolica.
6) Definizione del profilo di espressione genica dei fattori dell’infiammazione in cellule circolanti di pazienti con sindrome metabolica e patologie cardiovascolari. Questi dati forniranno informazioni utili alla comprensione del ruolo della variazione di espressione dei singoli geni ma anche delle loro interazioni e delle regolazioni transcrizionali.
7) Valutazione delle correlazioni esistenti tra il sistema dell’eme ossigenasi (EO), le concentrazioni di >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Le malattie cardiovascolari (CVD) tra cui i processi trombotici, sono la principale causa di morbilità e di mortalità nel mondo industrializzato ed affliggono milioni di persone ogni anno. Le trombosi venose profonde, quelle arteriose e le loro complicanze sono causa ogni anno di un numero considerevole di decessi [1]. Nel 2001 il National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (ATP III) introduce la sindrome metabolica come fattore di rischio cardiovascolare [2-4]. Il termine "Sindrome Metabolica" è molto diffuso nella letteratura medica; tale sindrome è stata definita ed istituzionalizzata principalmente dalla World Health Organization (WHO) e dal National Cholesterol Education Program ATP III [5,6], sebbene con differenti definizioni. La dislipidemia, l'ipertensione arteriosa, il diabete, lo stato infiammatorio, lo stress ossidativo e la disfunzione endoteliale coronarica e periferica sono gli elementi costitutivi della sindrome metabolica e sebbene l'esatto meccanismo patogenetico che sottende la sindrome metabolica non sia pienamente conosciuto, la causa scatenante sembra essere l'intolleranza glucidica e l'insulino-resistenza [7], uno stato metabolico caratterizzato da una diminuzione della normale risposta degli organi bersaglio alle concentrazioni fisiologiche dell'ormone [8]. Oggi si ritiene che lo sviluppo della sindrome da insulino-resistenza sia dovuta a fattori genetici, non modificabili, ma anche a fattori >>>