RICERCA ITALIANA     

BASI FARMACOCINETICHE E FARMACODINAMICHE PER L'USO APPROPRIATO DEGLI ANTIBIOTICI ANTIBATTERICI E LA PREVENZIONE DELLE RESISTENZE NEL PAZIENTE CRITICO.

Università degli Studi di Milano

Abstract

Il paziente affetto da infezioni gravi presenta variazioni fisiopatologiche che modificano fortemente la cinetica degli antibiotici. Questo comporta che i dosaggi usuali degli antibiotici possono non ottenere le concentrazioni efficaci nella sede d’infezione.
L’obiettivo del progetto è quello di valutare i parametri farmacocinetic/farmacodinamici (PK/PD) di farmaci anti-batterici che siano predittivi di efficacia nel paziente critico. Ulteriore obiettivo è correlare questi parametri all’emergenza di resistenze batteriche. I risultati di questi studi porteranno a definire meglio il dosaggio dei farmaci antibiotici nel paziente gravemente compromesso.
Il progetto , attraverso un approccio translazionale, si articola in fasi cliniche e di ricerca in laboratorio con interconnessione tra le varie unità di ricerca.
compiti primari delle due unità cliniche sarà quello di isolare, ove possibile, i patogeni responsabili dell’infezione, utilizzare gli antibiotici alle dosi tradizionalmente raccomandate,effettuare prelievi ematici seriali utilizzabili per determinare la farmacocinetica degli antibiotici utilizzati ed annotare il risultato clinico. In più l’unita di ricerca N°3 (S. Esposito-Napoli) effettuerà prelievi di liquido ascitico allo scopo di determinare la concentrazione di antibiotico in una particolare sede di infezione.
Allo scopo di ridurre la variabilità inter-laboratorio , la misurazione dei livelli e la misurazione della concentrazione minima >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Francesco Scaglione Università degli Studi di MILANO

Obiettivo del Programma di Ricerca

In passato, la terapia antimicrobica nel paziente critico settico è stata considerata come sovrapponibile a quella di altri tipi di pazienti meno compromessi, eventualmente modificata a seconda della funzionalità renale. Questo atteggiamento non ha tenuto conto delle profonde alterazioni tipiche del paziente critico settico (quali incremento del Vd, alterazione del legame proteico, alterazione della funzione epatica/renale e della perfusione d’organo), che fanno sì che livelli plasmatici e tissutali ottenibili con posologie e modalità di somministrazione definite su volontari sani, spesso siano insufficienti in questo tipo di pazienti e non permettano di ottenere i target PD individuati come ottimali . L'ottimizzazione della terapia antimicrobica nel paziente critico settico non può prescindere infatti da una valutazione PK/PD specifica in questa popolazione di pazienti, con l’obiettivo di ottenere un miglioramento della efficacia clinica, una maggiore eradicazione batterica e una riduzione del rischio di insorgenza di resistenze .

OBIETTIVI SPECIFICI DEL PROGRAMMA SARANNO PERTANTO I SEGUENTI:
I dati farmacocinetici individuali verranno correlati ai valori di MIC, delle MBC, curve di killing dei patogeni responsabili dell’infezione al fine di definire i seguenti parametri: Cmax, rapporto Cmax/MIC, tempo >MIC, AUC (Area Under Curve) nelle 24 ore, AUIC (Area Under Inhibitory Concentration). Tale ultimo parametro è quello che potrà essere >>>

Risultati parziali attesi

Il programma di ricerca prevede la valutazione degli aspetti farmacodinamici e farmacocinetici di specifici antimicrobici di largo impiego nelle infezioni gravi.
L’approccio translazionale previsto dal programma di ricerca permetterà di ottenere informazioni dal paziente che verranno testate nell’animale da esperimento. I risultati ottenuti nell’animale forniranno parametri che permetteranno di ottimizzare il dosaggio degli antibiotici nel paziente.
In definitiva, i risultati di questi studi possono essere utili per determinare la dose e la durata ottimale di qualunque terapia antibiotica per qualunque patologia ad eziologia batterica e quindi per individuare il trattamento ottimale. Inoltre in pazienti con particolari caratteristiche fisiopatologiche come quelli in terapia intensiva o semplicemente affetti da infezioni gravi, sarà possibile personalizzare la dose e l’intervallo tra le dosi al fine di migliorare il risultato terapeutico sia in termini di eradicazione batteriologica, sia di prevenzione delle resistenze batteriche sia infine di riduzione degli effetti collaterali.
Questo non è di poco conto se si considera che queste infezioni determinano spesso la mortalità di pazienti neoplastici , oncoematologici, trapiantati e politraumatizzati che potrebbero sopravvivere alla loro malattia di base se solo si conoscessero le basi farmacologiche per il trattamento appropriato.
Infine non è da trascurare l’aspetto economico: queste infezioni >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Nonostante l’acquisizione di antibiotici sempre più potenti e con nuovi meccanismi d’azione, la mortalità per malattie infettive mostra una tendenza all’aumento soprattutto in pazienti ad alto rischio di sepsi.
La Sepsi, cioè la attivazione di una infiammazione sistemica in risposta all’infezione (1), è una patologia estremamente frequente e gravata da un tasso di mortalità compreso tra il 20 ed il 50% nei pazienti più compromessi (2). Negli Stati Uniti la sepsi, che ha mostrato un incremento annuale di circa il 9% negli ultimi 20 anni, ha una incidenza pari a 750000 casi/anno e rappresenta la causa più frequente di morte nei pazienti “critici”, cioè nei pazienti ricoverati in Terapia Intensiva, provocando più di 200000 morti/anno (2). E’ stato osservato che la sepsi ha una incidenza 5-10 volte superiore nei pazienti in Terapia Intensiva rispetto a pazienti ricoverati in altri reparti (3); le cause sono da ricondursi non solo nella presenza di numerosi dispositivi invasivi, ma anche allo stato di compromissione generale e della risposta immunitaria tipica dei pazienti cosiddetti “critici”. L’evoluzione dello stato settico nel paziente critico è influenzato da molti fattori, quali la gravità della patologia, il timing del trattamento, l’immunocompetenza del paziente, e, non ultimo, dalla tempestiva e corretta scelta dei farmaci antimicrobici, somministrati in modo ottimale (4-6).
La chemioterapia antimicrobica sta attraversando da qualche anno un periodo di >>>